北京最好的白癜风医院咨询 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/撰文丨我的闺蜜老红帽
多发性硬化（multiplesclerosis，简称MS）是一类发生于中枢神经系统的自身免疫病，发病常见于青少年时期。其病因复杂且包含多因素，比如HLA-DR15单体型等遗传因素，抽烟、低维生素D水平、EBV和肥胖等环境因素，当然，肠道菌群也是影响多发性硬化的因素之一。多发性硬化的本质是一类自身免疫性炎症，具有脱髓鞘（demyelination）、神经损伤、神经胶质细胞活化以及代谢紊乱等病理特征。约有九成的多发性硬化患者会发展为复发缓解型多发性硬化（relapsing-remittingMS，简称RRMS）。
对于多发性硬化的病人来说，他们外周的获得型免疫细胞活化，并且入侵脑部引发炎症。动物模型和临床实验指出，自身活化型CD4+T细胞与HLA-DR15具有强相关性，因为在多发性硬化发病中起到了至关重要的作用。CD4+T细胞可以响应脑部抗原，分泌促炎细胞因子，激活B细胞和小胶质细胞，并且诱导细胞溶解，这些因素均与多发性硬化发病相关。另外，目前已经发现的多发性硬化临床靶点不仅包括髓鞘相关的多肽MBP、MOG和PLP，还包括非髓鞘蛋白，比如RASGRP2、GDPLFS、anoctamin-2以及HLA-DR。另一项值得注意的现象是，人体外周T细胞活化，尤其是幼年时期，与环境中的病原体，比如EBV、肠道菌群以及严重感染均直接相关。
辅助T细胞亚群是以其分泌的细胞因子作为区分指标的。多发性硬化发病时，IFN-γ分泌TH1细胞和IL-17分泌TH17细胞以及调节性T细胞均发生明显变化。另外，多发性硬化病人的T细胞受体库丰富性明显降低；对多发性硬化病人进行高通量TCR测序显示TCR受体库在大脑以及脑脊液中明显克隆扩增，但是在外周并没有类似现象。
目前，对多发性硬化的干预手段已经日趋成熟。最为常见的是anti-CD20,anti-CD52,anti-VLA4和克拉利宾（cladribine），这些药物可以将其年复发率降低七成。它们均可以通过影响T细胞和B细胞的迁移和功能来诱导免疫调节稳态。同源造血干细胞移植（autologoushematopoieticstemcelltransplantation）是目前最为行之有效治疗多发性硬化的手段之一。它通过高剂量免疫化疗药物来破坏机体免疫系统，然后通过注入同源造血干细胞和前体细胞来重建免疫系统。
同源造血干细胞移植后，不同的T细胞亚群更新速率并不一致。CD4+T细胞较慢，而CD8+T细胞较快，记忆性T细胞恢复较快，二原初T细胞恢复较慢。当然，移植后上述T细胞亚型更新的具体机制以及记忆性T细胞的最初来源仍旧不得而知。
近日，来自瑞士UniversityandUniversityHospitalZurich的RolandMartin课题组在ScienceTranslationalMedicine上发表题为DynamicsofTcellrepertoirerenewalfollowingautologoushematopoieticstemcelltransplantationinmultiplesclerosis的文章，就上述问题进行了深入研究。
有报道指出，清髓加造血干细胞移植后，淋巴细胞衰退诱导的迅速增殖原初T细胞会快速演变为记忆性T细胞。与之相对的工作指出，在未经清髓情况下，无论是抗原驱动还是淋巴细胞衰退诱导，记忆性T细胞均会持续扩增。论据之一就是移植后就可以检测到新胸腺生成。当然，上述相悖结果也要考虑到不同药物干预的影响。早期关于造血干细胞移植后T细胞克隆增殖情况的研究往往立足于孤立个案，而近期的高通路CD4+和CD8+T细胞TCR测序结果显示，对于CD4+T细胞来说，移植前和移植后12个月的TCR重合率在16%到18%之间，而CD8+T细胞这一数据在55%到84%。
作者招募了27位罹患多发性硬化并进行同源造血干细胞移植的病人，通过多维流式细胞术、TCR测序、特异性分析、端粒长度谱以及HLA测型等方法，对T细胞新生以及存活进行了系统研究。在移植后早期，基本上检测不到原初T细胞，而效应记忆性T细胞则迅速重建至移植前水平。这些效应记忆性T细胞与移植前的相比，端粒更短，T细胞静息以及T细胞耗竭分子标签表达水平更高，扩增水平却更低。作者还发现移植前后TCR库中位重叠水平在26%左右，这说明移植后效应记忆性T细胞仍就持续存在。但移植后12个月，重叠水平降至15%，而原初T细胞的TCR库则全部更新。
综合上述结果，作者确定造血干细胞移植后，之前的效应记忆性T细胞仍就持续存活，但是随后原初T细胞的TCR库全部更新，效应记忆性T细胞也会随之更新。
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