特立氟胺诱导多发性硬化患者血液中免疫细胞 [复制链接]

尹炜凡博士

医院神经内科

■尹炜凡，博士，主治医师。现就职于医院神经内科，主要研究方向为神经系统自身免疫性疾病。在工作期间，主持国家自然科学基金青年基金1项，发表数篇SCI论文于免疫学专业杂志《Journalofneuroimmunology》、《inflammation》上。对神经病学及神经免疫学临床和科研有浓厚兴趣。担任湖南省免疫学会神经免疫分会第二届委员会委员，湖南省康复医学会肌病和周围神经病专业委员会第一届青年委员会副主任委员，湖南省免疫学会青年免疫分会第一届委员会委员，湖南省医学会神经免疫分会第二届委员会委员。

特立氟胺是一种用于治疗复发型多发性硬化（MS）的口服免疫调节剂，它能可逆的抑制二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotatedehydrogenase,DHODH）的活性，从而选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖[1]。同时，特立氟胺可降低黏附分子、细胞因子表达，抑制酪氨酸蛋白激酶、核因子kB（NF-kB）活化，表明特立氟胺可影响细胞内信号转导、细胞迁移以及炎症表达过程[2]。

为探索特立氟胺对MS患者各淋巴细胞亚群的影响并阐明其机制，该研究纳入55例接受特立氟胺治疗的复发缓解型MS（RRMS），治疗前及治疗6月后分别提取患者外周血中的单个核细胞，并通过流式细胞学检测效应性、记忆性及调节性淋巴细胞的表达变化。该课题组发现特立氟胺治疗6月后，与炎性反应严重程度直接相关的效应性CD4+T细胞及抗体分泌相关的浆细胞表达比例及数量均显著下降；与此同时，与免疫耐受相关CD8+IL-10+T细胞、PD-L1+单个核细胞、CD19+IL-10+B细胞的表达均明显上升。这提示特立氟胺治疗后，MS患者的免疫状态向免疫耐受方向偏移的。进一步作者检测到外周血单个核细胞中PD-L1的表达显著上升，PD-L1是PD-1的配体，二者的结合可诱导免疫耐受，抑制T细胞的活化增殖、细胞因子分泌以及细胞溶解[3]。为了验证PD-L1对效应性CD4+T细胞的作用，研究人员将来源于MS患者外周单个核细胞与PD-L1抑制剂共培养后，发现CD4+T细胞增殖明显增强，这表明特立氟胺有可能是通过增加MS患者外周单个核细胞中PD-L1的表达，强化PD-1/PD-L1通路，进而抑制MS的炎症反应。

结论

特立氟胺可抑制MS患者外周血效应性T、B淋巴细胞的表达，并且诱导调节性免疫细胞以及PD-L1的表达，使患者免疫反应向免疫耐受偏移，从而对MS起治疗作用。

图一

终末分化的CD4+T细胞、浆细胞在特立氟胺治疗6月后表达比例明显下降（A、B），而PD-L1+单个核细胞表达比例显著上升（C）；且终末分化的CD4+T细胞、浆细胞表达绝对数量上升（D、E），PD-L1+单个核细胞数量下降（E）。

图二

PD-L1+单个核细胞的表达与原始记忆性CD8+T细胞（A）、效应性记忆性CD8+T细胞（B）、效应性CD8+T细胞（C）的表达成负相关；与CD8+IL-10+T细胞的表达与CD4+IL-10+T细胞、CD19+IL-10+B细胞的表达呈正相关。

参考文献

1.Bar-OrA.Teriflflunomide(Aubagio)forthetreatmentofmultiplesclerosis.Exp

Neurol;:57–65

2.FragosoYD,BrooksJB.Leflflunomideandteriflflunomide:alteringthemetabolismofpyrimidinesforthetreatmentofautoimmunediseases.ExpertRevClinPharmacol,;8:–

3.CarterL,FouserLA,JussifJ,etal.PD-1D-LinhibitorypathwayaffectsbothCD4(+)andCD8(+)Tcellsandisover