肺鳞癌是临床中常见的肺癌组织类型，手术是治疗肺鳞癌的重要方法，但对部分局晚期患者，直接进行根治术难度较大。对于这部分患者，先给予新辅助治疗以实现降期缩瘤，是顺利实现手术的重要策略。近年来随着免疫治疗的发展，免疫治疗药物用于肺鳞癌新辅助治疗也得到了积极的探索。本期，我们分享一则局晚期肺鳞癌患者接受新辅助化疗但缩瘤效果不佳，继而化疗基础上联合替雷利珠单抗后，成功缩瘤降期并顺利实施根治术的临床病例，以启发临床用药思考。
病例提供者：医院郭天兴医生
郭天兴
医院胸外科副主任医师硕士生导师
福建省胸外科医师协会委员
福建省抗癌协会肺癌专业委员会委员
福建省医学会胸外科专业委员会肺癌学组委员
福建省胸外科内镜质量控制中心委员
福建省肿瘤防治联盟食管癌专业委员会委员
广东省保健协会免疫治疗分会常务委员
第五届菁英杯胸外科青年医师手术技术大赛南中国区腔镜肺段组第一名
全国总决赛第三名
首届胸外科规范与创新巅峰展示会肺叶（专家组）南区第三名
基本情况
一般资料：男，69岁，于年3月27日入院治疗。
主诉：反复咳嗽、咳痰伴咯血1周。
既往史：“糖尿病”病史10年。
个人史：吸烟1-2包/天。
辅助检查：血常规、生化全套、肿瘤标记物正常。
医院支气管镜检查示：右上肺支气管新生物，管腔闭塞；
支气管镜活检（食管活检）：（右上肺支气管）见非小细胞肺癌，伴变性坏死物及个别异型角化上皮，考虑伴鳞状上皮癌。
入院后进一步检测组织pd-L1表达（免疫组化，22c3抗体）：10%。
影像结果：胸部增强CT示（-03-28）：右上肺门区不规则肿块伴阻塞性肺炎（最大截面约6.7cm×4.8cm），多考虑中央型肺癌，伴右肺门及纵隔内多发肿大淋巴结。见下图：
颅脑MRI增强：未见转移瘤。
全身骨显像：未见明显放射性异常浓聚灶。
诊断及治疗前临床分期：
1.右上肺鳞癌（cT4N2M0Ⅲb期）
2.2型糖尿病
治疗经过及疗效评价
第一阶段：化疗诱导治疗
年3月28日、年4月21日：予“白蛋白紫杉醇mgd1+奈达铂mgd1”方案治疗2周期。
不良反应：骨髓抑制、乏力。
2周期疗效评价：SD。
年5月20日胸部CT增强示：右上肺门区不规则肿块伴阻塞性炎症（最大截面约5.2cm×3.9cm），较前缩小，邻近右肺上叶支气管通畅情况较前缓解，符合肺癌化疗后改变，右肺门及纵隔内多发肿大淋巴结，较前稍缩小。见下图：
疗效评估：肿瘤虽有所缓解，但疗效不及预期，也未达到手术条件。
第二阶段：免疫+化疗诱导治疗
年5月21日、年6月17日、年7月8日、年8月4日：予“白蛋白紫杉醇mgd1+奈达铂mgd1+替雷利珠单抗mgd1ivgtt”方案治疗4周期。
不良反应：乏力、脱发。
4周期疗效评价：PR。
年9月7日胸部CT增强：右上肺门区不规则肿块伴阻塞性炎症（最大截面约2.5cm×1.3cm），较前缩小，邻近右肺上叶支气管通畅情况较前缓解，符合肺癌化疗后改变，右肺门及纵隔内多发肿大淋巴结，部分较前稍缩小。见下图：
年9月9日PET-CT：右肺门区占位伴阻塞性炎症，代谢增高，提升肿瘤细胞仍有活性，同-03-28旧片对比明显变小。右侧肺门、纵隔内（2R、4R、7组）多发结节影，代谢增高，较-03-28旧片缩小，考虑淋巴结转移可能。见下图：
支气管镜（-09-08）：右上肺尖段开口粘膜略粗糙肥厚。见下图：
颅脑MRI增强：1.右侧顶枕交界区局部软化灶；2.腔隙性脑梗塞；3.动脉硬化性脑白质变性。
第三阶段：手术治疗
年9月14日：全麻下行“单操作孔胸腔镜下右上肺叶及右下肺背段切除+系统性淋巴结清扫术+胸腔粘连松解术”。
术后病理：
1、（右上肺叶）：镜下见肺中央型中分化鳞状细胞癌，间质中量淋巴细胞、浆细胞浸润伴较多泡沫样组织细胞形成，并见纤维组织增生，符合化疗后改变（显微镜下估算肿瘤组织占瘤床10%），未侵及脏层胸膜（弹力纤维染色肿瘤未侵及外弹力纤维层）；手术标本支气管切端未见癌浸润。
找到支气管周淋巴结1/3个，及另送（第2、4组）淋巴结0/12个、（第7组）淋巴结0/1个、（第9组）淋巴结0/1个、（第10组）淋巴结0/3个、（第11组）淋巴结0/1个，未见癌转移。
免疫组化：
鳞状细胞癌表达：Ki-67（40%+），CK5/6（+++），P63（+++），P40（+++），TTF-1（-），Syn（-）。
特殊染色：弹力纤维染色肿瘤未侵及外弹力纤维层。
术后诊断及病理分期：
1.右上肺鳞癌（ypT1aN0M0Ⅰa期）
2.2型糖尿病
术后治疗策略：继续以替雷利珠单抗维持治疗。
病例总结
1.该患者为69岁男性，年3月27日因反复咳嗽、咳痰伴咯血1周来院就诊，治疗前临床诊断为右上肺鳞癌（cT4N2M0，Ⅲb期）。随后分别于年3月28日和年4月21日予“白蛋白紫杉醇mgd1+奈达铂mgd1“诱导化疗2周期，但疗效SD未达预期。
2.患者于年5月21日、年6月17日、年7月8日、年8月4日在化疗基础上联合“替雷利珠单抗mgd1ivgtt”方案治疗，年9月7日胸部CT结果显示右上肺病灶较免疫治疗调整前明显缩小，提示替雷利珠单抗联合化疗的新辅助诱导治疗疗效评价为PR。
3.患者于年9月14日在全麻下行“单操作孔胸腔镜下右上肺叶及右下肺背段切除+系统性淋巴结清扫术+胸腔粘连松解术”，根据术后病理提示肿瘤明显退缩，达到MPR，相较术前的Ⅲb期，达到明显的降期。提示，术前新辅助治疗为中晚期肺鳞癌患者争取到了手术切除的机会，提高了患者获得长期生存的机会。
专家点评
潘小杰
主任医师教授
医院胸外科行*负责人
福建医科大学硕士生导师
中国医药教育协会胸外科分会常务委员
中国医师协会胸外科分会全国委员
中国抗癌协会纵膈肿瘤专业委员会全国委员
医院学会胸外科分会全国委员
海峡两岸医疗促进会胸外科分会全国委员
福建医师协会胸外科分会副会长
福建省海峡医药卫生交流协会胸部肿瘤分会副会长
福建省医学会胸外科分会常务委员
福建省抗癌协会食管癌专业委员会常务委员
中国医学参考报胸心外科频道编委
主持及参与多项省级和卫生厅科研课题
根据中国抗癌协会发布的《中国癌症患者生存质量白皮书》的相关数据，处于相对早期疾病阶段的患者，也就是Ⅱ、Ⅲ期的肿瘤患者占全体受访者的大部分（52.3%）。相比而言，晚期（Ⅳ期）患者仅占22.8%。肺鳞癌患者作为我国发病率第一的恶性肿瘤，其Ⅱ、Ⅲ期患者同样占了肺癌的大部分人群。如何为这部分患者提供更好的治疗策略，改善其生存及预后，对改善肺癌整体防控现状具有重要意义。
美国相关指南及我国CSCO指南均推荐，手术是根治早期肺癌最有效的方法，对于临床分期是Ⅰ、Ⅱ期的肺癌患者，一般均首选手术治疗。对于部分Ⅲ期患者，通过评估并给予“降期”治疗后，同样可以获得手术机会。《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南》中提到：对于不可切除的ⅢA、ⅢB、ⅢC非小细胞肺癌患者，可通过MDT讨论评价诱导治疗后降期手术的可行性，如能做到完全切除，则在诱导治疗后可给予手术治疗。因此在肺癌诊疗临床中，降期治疗的意义重大。
本患者为局晚期右上肺鳞癌（cT4N2M0，Ⅲb期）患者，具有潜在手术切除可能性，根据指南推荐，决定先给予新辅助治疗。患者在接受白蛋白紫杉醇+奈达铂诱导化疗2周期后疗效达SD，但并未达到治疗预期。
近年来，免疫检查点抑制剂在NSCLC的治疗中取得较大进展。与传统化疗相比，免疫治疗药物在治疗晚期NSCLC患者时可见持久的抗肿瘤反应和生存获益。同时，PD-1单抗在围手术期的治疗价值也得到临床和相关研究的探索。
替雷利珠单抗是国内制药企业自主研发的PD-1单抗。从其作用机制角度讲，该药对Fc段进行了特殊改造，去除了与FcγR结合的能力，避免了ADCP效应导致的T细胞消耗，使得T细胞能够持续发挥其杀伤肿瘤细胞的作用，增强药物的抗肿瘤活性。另外，替雷利珠单抗与PD-1有独特的结合表位，其Fab段与PD-1的结合面和PD-1/PD-L1的结合面的重叠面高达82%，能够更彻底地阻断PD-1/PD-L1的结合，极大地降低脱靶效应的发生概率[1,2]。RATIONAL研究的开展探索了替雷利珠单抗在晚期肺鳞癌一线治疗中的治疗获益，取得了令人鼓舞的研究成果[3]。RATIONALE研究是则是正在开展中的探索替雷利珠单抗联合含铂双药化疗新辅助和辅助治疗可切除NSCLC的Ⅲ期临床研究，研究数据尚未公布。
对该病例，在术前新辅助治疗中单纯采用化疗后，缩瘤效果并不显著。在这种情况下，我们尝试在化疗基础上添加替雷利珠单抗治疗。影像学结果提示，患者右上肺病灶较免疫治疗调整前明显缩小，疗效达PR。患者顺利接受手术后，病理评估结果为MPR。提示，术前新辅助化疗效果有限，但调整治疗方案为免疫治疗联合化疗方案后，患者成功实现降期，对改善患者长期生存预后具有重要意义。同时，患者在术后继续接受了替雷利珠单抗维持治疗，患者生存将有望进一步得到改善。未来，期待RATIONALE等相关临床研究早日公布，使替雷利珠单抗在可手术切除的肺鳞癌中的治疗价值更加明确，临床诊疗更加有据可依。
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