试验简介
评估Dupilumab在具有2型炎症的中度至重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中有效性、安全性和耐受性的关键性研究（BOREAS）
适应症：具有2型炎症的中度至重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)
试验目的
评价dupilumabmgq2w在具有2型炎症的中度或重度COPD患者中的有效性、安全性、耐受性：中度或重度COPD急性加重的年化发生率对肺功能的影响对健康相关生活质量评分的影响评估安全性和耐受性
试验设计
试验分类：安全性和有效性
试验分期：III期
设计类型：平行分组
随机化：随机化
盲法：双盲
试验范围：国际多中心试验
入选标准
1参与者在签署知情同意书时，必须≥40岁且≤80岁。
2经医生诊断患有COPD且符合以下标准的参与者：-目前吸烟者或已戒烟的吸烟者，且吸烟史≥10包年。-中度至重度COPD（支气管扩张剂治疗后FEV1/FVC≤70%，支气管扩张剂使用后FEV1占预测值%30%且≤70%）。-医学研究委员会（MRC）呼吸问卷评分≥2。-患者报告的筛选前一年内持续3个月之久的慢性支气管炎体征和症状（慢性排痰性咳嗽），且无其他已知慢性咳嗽病因。-有记录表明存在急性加重的高风险，定义为入选前一年内发生≥2次中度*或≥1次重度**急性加重。至少1起急性加重发生在患者接受ICS/LAMA/LABA时（如果禁忌使用ICS则在接受LAMA/LABA时）*研究者记录的中度急性加重，定义为需要使用全身性皮质类固醇（肌肉注射、静脉注射或口服）和/或抗生素的AECOPD。两次必要的中度急性加重中必须有一次需要使用全身性皮质类固醇。**由研究者记录的重度急性加重，并定义为需要住院治疗或在急诊室/急救机构观察＞24小时的AECOPD。-在随机入组前使用背景三联疗法（ICS＋LABA＋LAMA）长达3个月，且在第1次访视前使用稳定剂量的药物长达1个月或以上：（二联疗法：如ICS有禁忌，则允许使用LABA＋LAMA）
3有2型炎症的证据：患者在访视1（筛选）时，血液嗜酸性粒细胞≥个细胞/微升。
4体重指数（BMI）≥16kg/m2。
5男性或女性对于女性参与者采取的避孕措施，需符合当地对参加临床研究的参与者使用的避孕方法的有关规定。a）女性参与者：女性参与者如未妊娠（参见附录4[第10.4节]）、未在哺乳期，且符合以下至少一个条件，则有资格参与研究：按照附录4（第10.4节）中的定义，并非育龄女性（WOCBP）或同意在干预期间和最后一剂研究药物干预后至少12周内遵循附录4（第10.4节）中的避孕指导的WOCBP。
6能够按照附录1（第10.1.2节）中所述，签署知情同意书，其中包括遵循知情同意书（ICF）和本方案中列出的要求和限制。
排除标准
1随机入组前，COPD的诊断时间少于12个月
2根据年全球哮喘防治倡议（GINA）指南或其他公认的指南患者目前诊断为哮喘或有哮喘病史。
3有COPD以外的重大肺部疾病（例如肺纤维化、结节病、间质性肺病、肺动脉高压、支气管扩张、Churg-Strauss综合征等）或诊断其他与外周血嗜酸性粒细胞计数增多有关的肺部或全身性疾病。
4肺源性心脏病，有证据表明右心衰竭
5每天吸氧治疗超过12小时。
6需要使用BiPAP的高碳酸血症
7在筛选前4周内或在筛选期间发生COPD急性加重（AECOPD，定义见上述I02）。
8在筛选前4周内或在筛选期间发生呼吸道感染。
9计划进行肺切除术或肺减容术或有该类手术史。参加肺康复计划急性期的患者，即在筛选前4周内开始康复的患者（注：处于康复计划维持期的患者可纳入）。
10诊断为α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
11无法遵循研究程序（例如，由于语言问题、心理障碍），或在没有任何帮助的情况下，无法阅读、理解和填写调查问卷或无法使用电子日记。
12在访视1前天内接受抗免疫球蛋白E（IgE）治疗（奥马珠单抗），或在访视1前2个月或5个半衰期内（以较长者为准）接受其他生物治疗（包括抗IL5mAb）或免疫抑制剂，以治疗炎症性疾病或自身免疫性疾病（例如，类风湿性关节炎、炎症性肠病、原发性胆汁性肝硬化、全身性红斑狼疮、多发性硬化等）以及其他疾病。
13在第1次访视前不到6个月的一段时间内，使用另一种研究药物（小分子以及单克隆抗体）。距离暴露于任何其他试验用药品（非抗体）的最短间隔为访视1前30天。
14对任何生物疗法（包括任何赋形剂）的全身过敏反应或速发过敏反应史。
15参与者正在接受被禁止作为合并疗法的药物或治疗（参见第6.5节）。
16参与者为研究者或任何辅助研究者、研究助理、药剂师、研究协调员、其他工作人员，或者直接参与实施本项研究的其他人员或其亲属。
17随机化时，存在具有临床意义的的心电图（ECG）异常，经研究者判断可影响研究的实施，QTc间期延长[男性毫秒，女性毫秒，经Fredericia校正]。
18在基线前5年内，有具有临床意义的肾脏、肝脏、心血管、代谢、神经系统、血液系统、眼科、呼吸（除COPD以外）、胃肠道、脑血管疾病以及药物滥用和/或酗酒史、既往恶性肿瘤史或活动性恶性肿瘤，包括淋巴细胞增生性疾病病史（成功治愈的子宫颈原位癌、皮肤非转移性鳞状细胞癌或皮肤基底细胞癌除外），或患有其他经研究者判断可能干扰研究或需要接受可能干扰研究的治疗的当前或既往重大疾病。具体示例包括但不限于控制不良的胰岛素依赖型糖尿病、未控制的高血压。
19活动性结核或非结核分枝杆菌感染、未经治疗的潜伏性结核或既往有结核病但未完全治愈的患者，将从本研究中排除，除非有专家充分证明患者已接受充分治疗，目前根据研究者和/或感染性疾病专家的医学判断，可以开始接受生物制剂治疗。如果监管机构或伦理委员会要求，各个国家将根据当地指南进行结核病检测。
20在筛选访视前6个月内发生急性心肌梗死。
21在筛选访视前6个月内发生TIA或卒中。
22在筛选访视前6个月内因任何CV或脑血管事件而需要住院治疗。
23有NYHAIII级或IV级心力衰竭。
24在过去6个月内接受的心脏药物（例如抗心律失常药、降压药和抗利尿剂等）治疗的剂量不稳定。允许调整胆固醇调节药物和抗凝血剂的剂量。
25有心律失常，包括阵发性（例如间歇性）房颤的患者将从本研究中排除。有持续性房颤（定义为持续性房颤至少6个月），并采用心室率控制策略（即选择性β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、起搏器置入、地高辛或消融治疗），且抗凝作用维持在稳定适宜水平已至少6个月内的患者可考虑纳入。
26在入组前6个月内有不稳定的缺血性心脏病或其他相关心血管疾病，例如肺栓塞、深静脉血栓形成，且经研究者判断可能使患者置于风险之中或对研究结果产生负面影响。
27在筛选期间，控制药物的治疗依从性80%。
28既往曾使用过Dupilumab。
29哺乳或妊娠期女性。
30符合以下标准的有生育能力的女性（生物学上有妊娠可能的绝经前女性）（另请参见附录4，第10.4节）：在访视1时无确认的血清β-hCG的阴性检测结果或在访视2时无阴性尿液妊娠测试结果。根据表13（附录4），在研究期间不愿使用一种可接受的有效避孕方法。绝经后女性（定义为至少连续12个月没有月经）无需采用额外的避孕措施。
31诊断为活动性寄生虫感染（蠕虫），怀疑寄生虫感染或有寄生虫感染高风险，除非随机化前临床和（如有必要）实验室评估在排除了活动性感染。
32HIV感染史，或在访视1时HIV1/2血清学检测阳性。
33已知或怀疑似有免疫抑制史，包括侵袭性机会性感染史（例如结核病、组织胞浆菌病、李氏杆菌病、球孢子菌病、肺嚢虫病、曲霉病），尽管感染已痊愈；或根据研究者的判断，存在异常频繁、复发性或长期的感染。
34访视1前4周内或筛选期内，有证据表明存在需要接受抗菌、抗病*、抗真菌、抗寄生虫或抗原虫药物治疗的急性或慢性感染。访视1前4周内或筛选期内发生严重病*感染，虽然可能并未接受抗病*治疗（例如仅接受对症治疗的流感）。
35在访视1前4周内接种了减*活疫苗，或计划在研究期间接种减*活疫苗；禁止接种的减*活疫苗参见第10.7节（附录7）。
36活动性自身免疫性疾病患者或因自身免疫性疾病（如炎症性肠病、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、多发性硬化等）使用免疫抑制剂治疗的患者。
37筛选时有以下任一情况的患者：HBsAg阳性（或不确定），或
38筛选/随机化（访视1）时出现具有临床意义的实验室检测结果：丙氨酸转氨酶（ALT）正常范围上限（ULN）的3倍男性血红蛋白10g/mL，女性血红蛋白9g/mL血小板，/mm3肌酐≥μmol/L
39正在接受大环内酯（例如阿奇霉素）类治疗，除非已接受稳定治疗超过12个月。
40在入组/随机化之前已经撤销同意。
41尽管对患者进行了筛选，但是在研究层面上已停止了入组/随机分配。
各参加中心
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