多发性硬化症（MultipleSclerosis，MS）是一种中枢神经系统脱髓鞘性自身免疫性疾病，严重可致终身瘫痪，是中青年人除创伤外永久致残最常见的病因。MS发病机制复杂，免疫激活是MS患者致病的根本原因，被先天性免疫细胞激活的T/B细胞持续攻击髓鞘造成髓鞘损伤。现有临床MS一线治疗药物有限，主要针对T/B细胞，仅能在一定程度延缓疾病的进程，且存在较多不良反应，无法满足临床需求。研究表明，树突状细胞能摄取/呈递抗原、分泌炎性因子并激活T/B细胞，也能浸润至中枢神经系统进一步反复摄取/呈递抗原而放大炎症信号，在MS疾病进展中发挥重要作用。树突状细胞已成为MS干预研究的重要靶细胞，不仅能减少其反复抗原呈递功能而抑制T/B细胞的激活及疾病的复发，也能部分避免靶向T/B细胞所带来的*副作用。因此，深入研究调控树突状细胞的免疫耐受性功能的分子机制，可以为临床MS治疗提供潜在新型干预靶点及策略。
近日，浙江大学药学院何俏*/翁勤洁团队在NatureCommunications杂志上发表研究论文，揭示了OPTN促进树突状细胞免疫原性及MS疾病进展的分子机制，筛选获得OPTN潜在降解剂SSD并发现其有效缓解MS症状。
该研究发现视神经蛋白（Optineurin，OPTN）在树突状细胞免疫原性激活过程中显著上调，而特异性敲除树突状细胞Optn有效促进树突状细胞免疫耐受性并缓解MS疾病。机制研究发现，OPTN蛋白的这一全新生物学功能并不依赖于其经典的自噬或泛素化调控作用，而是通过特异性结合JAK2蛋白抑制其二聚化来阻碍JAK2-STAT3的相互作用，进而抑制STAT3的磷酸化激活及其对靶基因Il-10的转录调控作用，最终发挥促炎作用。相反，阻断OPTN有效激活JAK2-STAT3信号并促进Il-10的转录，形成IL-10/JAK2/STAT3/IL-10环路，促进树突状细胞的免疫耐受性，最终缓解MS症状（图1）。
图1.OPTN结合JAK2抑制JAK2-STAT3磷酸化激活进而促进树突状细胞免疫原性的分子机制
基于上述结果，研究人员进行化合物库筛选，发现候选化合物SSD能够显著降解OPTN蛋白的表达，同时在体内外均显示出良好的树突状细胞免疫原性抑制作用和MS疾病治疗作用，并且阻断OPTN后SSD的这一作用失活，提示OPTN降解剂SSD是一种潜在的新型MS治疗候选药物（图2）。
综上所述，该研究提出了OPTN在树突状细胞及MS中的全新生物学功能，阐明了OPTN调控JAK2/STAT3信号促进树突状细胞免疫原性的分子机制，并成功发现OPTN降解剂SSD有效缓解MS症状，为MS治疗提供了潜在的干预靶点及治疗候选药物。
图2.OPTN降解剂SSD有效抑制树突状细胞免疫原性，发挥MS疾病治疗作用
浙江大学药学院特聘研究员王佳佳、博士生王佳颖和洪文翔为本论文的共同第一作者，翁勤洁教授为本论文的通讯作者。该项研究得到国家自然科学基金等项目的资助，相关研究成果已授权国家发明专利（授权号：ZL.1）。
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