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大剂量生物素对进行性多发性硬化症患者的疗效和安全性如何?
原发性和继发性进行性多发性硬化症的特点是神经功能不受临床复发的影响而恶化。所有经批准的多发性硬化症疾病改良疗法主要针对适应性免疫系统的细胞成分,从而减少急性炎症活动。其中一些治疗方法可以减少活性原发性或继发性进行性多发性硬化症患者的残疾恶化。然而,非活性原发性或继发性进行性多发性硬化症可能不是单纯由免疫活动介导的。在已发表的文献中只有三个相关3期临床试验,它们能减少残疾恶化,但都不能减轻已有的残疾,并且每种药物的作用机制都是通过减少神经炎症来实现的。到目前为止,MS-SPI研究是唯一一个成功的三期试验,使用的药物被认为是通过免疫调节或免疫抑制以外的机制起作用的。MD(高剂量药物级生物素)可以激活乙酰辅酶A羧化酶和丙酮酸羧化酶,以潜在地增加ATP的产生或促进髓鞘的修复或合成,可能会因为增强神经元和少突胶质细胞的能量从而改善细胞功能,修复或存活。MS-SPI研究发现,与安慰剂相比,MD改善了进行性多发性硬化症患者12个月期限内的残疾结局。
年10月23日,Cree,BruceAC等研究者将一项用MD(高剂量生物素)在更大,更具代表性患者中治疗进展性多发性硬化症的安全性和疗效结果发表在《TheLancetNeurology》期刊上。这项临床试验(SPI2)旨在重复和扩展MS-SPI中的观察结果:改善非复发性进行性多发性硬化症患者的残疾结局。SPI2是一项随机,双盲,平行组,安慰剂对照试验,在13个国家的90个医院和诊所进行。
入组标准为18-65岁之间诊断为原发性或继发性进行性多发性硬化症的患者,且需要符合修订后的国际专家组标准和Lublin标准,Kurtzke锥体功能评分至少为2分,EDSS评分为35-65分,定时25英尺步行(TW25)小于40秒,有临床残疾进展,并且在入选前2年内没有复发。从年2月22日至年6月8日,名患者按研究部位和疾病史分层,1:1随机分配接受MD(口服生物素mg,每日3次)(n=)或安慰剂(n=)。主要终点是与基线相比,在第12个月,第15个月确认EDSS或TW25改善的参与者比例。次要终点有四个,分别是:确认的EDSS进展至12周的时间;15个月时临床疗效总评(CGI)的平均差异;第15个月受试者临床疗效总评(SGI)的平均差异;在第0个月到第15个月之间的平均TW25百分比变化。
在该研究的双盲,安慰剂对照阶段,MD组的名患者中的65名(20%)和安慰剂组的名中的49名(16%)停止了治疗。最终,位参与者中的位(占87%)完成了第15个月的主要结局评估。对于主要结果,MD组例患者中39例(12%)与安慰剂组例患者中29例(9%)在第12个月有所改善,15个月时得到证实(优势比1.35[95%CI0.81-2.26])。对于主要终点的EDSS指标,MD组的22人(7%)和安慰剂组的20人(6%)有缓解(OR1.07[0.57-2.02]),对于主要终点的TW25指标,MD组的22人(7%)和安慰剂组的11人(3%)有缓解(OR2.02[0.98-4.39])。MD组的5名患者和安慰剂组的2名患者在EDSS和TW25上均有改善。但在任何预期亚组中均未观察到MD的明显治疗益处。
在次要结果中,MD组名患者中有60名(18%)和安慰剂组名患者中有62名(20%)在12周内出现EDSS进展。对于12周评估的EDSS进展,在第15个月评估的CGI和SGI,第0个月至第15个月之间的平均TW25百分比变化,这几项指标MD与安慰剂组均无显著差异。
下表为两组主要结果和次要结果
MD组名患者中有名(84%)发生治疗相关紧急不良事件,安慰剂组名中有名(85%)发生治疗相关紧急不良事件。MD组名患者中的87名(26%)和安慰剂组名参与者中的82名(26%)至少有一次严重的治疗紧急不良事件。MD组有1人(1%)死亡,安慰剂组没有死亡。
下表为部分治疗相关的不良事件
总而言之,之前报道的MD的疗效不能在SPI2中重复,其并未显着改善进行性多发性硬化患者的残疾或步行速度。而且使用高剂量生物素可能会由于误导性实验室检查而对患者造成有害的健康后果,进而导致不适当的医疗干预措施,如甲状腺或心脏疾病的错误管理。因此,这项试验的结果并不支持使用大剂量生物素治疗进行性多发性硬化症。
原文摘要
p>Background
Thereisanunmetneedtodeveloptherapeuticinterventionsdirectedattheneurodegenerationthatunderliesprogressioninmultiplesclerosis.High-dose,pharmaceutical-gradebiotin(MD)mightenhanceneuronalandoligodendrocyteenergetics,resultinginimprovedcellfunction,repair,orsurvival.TheMS-SPIrandomised,double-blind,placebo-controlledstudyfoundthatMDimproveddisabilityout
