研究团队发现，星形胶质细胞中的cPLA2的C2结构域与MAVS中的CARD结构域相互作用，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)以及潜在的多发性硬化症(MS)中上调NF-κB驱使的转录，促进中枢神经系统(CNS)的炎症发生；cPLA2被招募到MAVS，破坏了MAVS-己糖激酶2(HK2)间的相互作用，降低了HK的酶活以及参与神经元代谢的乳酸水平；Miglustat(一种于治疗Gaucher病和Niemann-Pick病的药物)，能抑制星形胶质细胞的致病活性，改善EAE。总而言之，这些发现定义了一种能驱动促炎性星形细胞的活动的新的免疫代谢机制，概述了MAVS在中枢神经系统炎症中的新作用，为治疗性干预提供了候选靶点。
星形胶质细胞中LacCer生物合成途径促进NODEAE发展
研究人员利用非肥胖糖尿病(NOD)小鼠建立了EAE模型，通过相关基因表达和敲除分析，确定了星形胶质细胞中的乳糖神经酰胺(LacCer)生物合成途径促进NODEAE的发展，证明了鞘脂代谢驱使星形胶质细胞活动，促进CNS炎症及神经退化。
图1.星形胶质细胞中的LacCer生物合成途径促进NODEAE进展
LacCer诱导的cPLA2-MAVS信号传导驱动NF-κB依赖性促炎程序
已知LacCer与cPLA2相互作用，通过小鼠和星形胶质细胞敲除PLA2G4A(编码cPLA2的基因)实验，发现了LacCer通过激活cPLA2上调星形胶质细胞中NF-κB依赖性促炎症转录程序。
通过相关基因的突变与过表达，CoIP与Westernblot等方法检测发现，LacCer诱导cPLA2进入线粒体并与MAVS共定位，cPLA2的C2结构域和MAVS的CARD结构域介导cPLA2-MAVS相互作用，激活MAVS。已知MAVS信号可以促进NF-κB的激活，星形胶质细胞MAVS的缺失抑制了LacCer诱导的NF-κB核易位及其靶基因的招募，以及Nos2,Ccl2和Csf2的表达。敲除Mavs抑制了NODEAE进展并减少CNS中促炎单核细胞的积累，以及星形细胞的致病活动相关NF-κB驱动的促炎症基因的表达。健康对照和MS脑样本免疫荧光数据分析进一步证明，鞘磷脂代谢通过cPLA2-MAVS信号轴激活NF-κB，促进星形胶质细胞在EAE和MS中的致病活动。
图2.LacCer诱导的cPLA2-MAVS信号传导驱动NF-κB依赖性促炎程序
cPLA2-MAVS信号调控星形胶质细胞新陈代谢
研究人员分析了LacCer-cPLA2信号对星形细胞代谢的影响及MAVS在其中的作用发现，促炎刺激通过cPLA2-MAVS诱导LacCer驱动的星状细胞代谢变化，增加了丙酮酸的线粒体氧化，从而降低乳酸的产生和释放。对炎症驱动的cPLA2-MAVS信号对MAVS与HK2相互作用的影响研究发现，cPLA2C2结构域可能取代HK2与MAVSCARD结构域相互作用，cPLA2的过表达破坏了HK2-MAVS相互作用，导致HK活性降低，乳酸分泌减少，同时线粒体丙酮酸水平升高。通过乳酸运输胞外相关转运蛋白基因的敲除，揭示了星形胶质细胞中cPLA2-MAVS引起的乳酸释放减少可能与中枢神经系统病理有关。综上所述，在中枢神经系统炎症过程中，LacCer驱动的cPLA2-MAVS信号调控星形细胞的代谢及其支持神经元的能力。
图3.cPLA2-MAVS信号调节星形胶质细胞代谢
Miglustat缓解慢性发展的EAE
用Miglustat(Miglustathydrochloride购于MedChemExpress)处理NODEAE小鼠，出现在CNS积累，抑制了NODEAE发展，表现为临床评分降低、轴突丢失、脱髓鞘和促炎单核细胞的募集到CNS，而Mavs敲除小鼠情况没有得到改善，说明Miglustat的治疗效果与cPLA2-MAVS信号相关。Miglustat抑制了小鼠和人类星形胶质细胞中Pla2g4和促炎基因的表达，降低星形胶质细胞的神经*性，以及它们在趋化实验中招募单核细胞和激活小胶质细胞的能力。
原文链接：ChaoCC,etal.MetabolicControlofAstrocytePathogenicActivityviacPLA2-MAVS.Cell.Dec12;(7):-.e22.
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