前言
盐酸安妥沙星等一批新药的上市批准，似乎并没有让中科院上海药物所的人满意，这个对“做药”有着某种执念的群体，无论他们走到哪里，骨子里都带入了这种“做新药”的信念。而此时的中国，无论是来自于经济物质水平提高，人口老龄化的需求侧的刚性，还是资本、技术、产业和人才的供给侧的成熟度，都到了那个“恰到好处”的时点。各种*策协调、学术研讨、临床研究、产业论坛、融资交流、招商引资会议络绎不绝，这无疑让这些“做药人”欢欣鼓舞，同时也让他们压力倍增，有种“使命必达”的焦灼感。
在同写意15周年的大会上，一位从波士顿归来，正当壮年的药物所人向我们传达了他对中国创新药的下一个十年的热切期待。本期恺思人物
我们访谈了上海药物所级校友
侯立飞博士
侯博士简介
侯立飞博士毕业于中国科学院上海药物研究所免疫药理专业，随后在德克萨斯大学医学分部（UTMB）、芝加哥大学医学院KnappCenterforLupusandImmunologyResearch（UniversityofChicago）以及哈佛大学医学院免疫疾病研究所（ImmuneDiseaseInstitute,HarvardMedicalSchool）从事博士后研究。现任哈佛大学医学院讲师（Instructor）、哈佛大学医学医院ResearchAssociate；美国EdelweissImmuneInc公司联合创始人(Co-founder)及董事会联合主席(co-chairman)；国际免疫药理学杂志（InternationalImmunopharmacology）副主编。
侯立飞博士在免疫药理及免疫病理研究方面均取得突出贡献：是世界范围内青蒿素类化合物免疫调节作用的主要研究者及诸多重要结果的发现者，并为中科院上海药物所治疗系统性红斑狼疮新药SM的发现做出重要贡献；在哈佛大学免疫疾病研究所工作期间，与EileenRemold-O’Donnell博士一起发现了自身免疫疾病的全新靶点并申请了全球专利,并基于该发现与Dr.Remold-O’Donnell医院共同成立了EdelweissImmuneInc公司以进一步开发革命性的自身免疫疾病治疗药物（已完成初始轮数百万美元融资，且为最大股东及公司技术总负责）。
迄今为止，侯立飞在CellMetabolism,PNAS,PharmacologyTherapeutics,Hepatology,JournalofAutoimmunity,ArthritisRheumatism,CellularMolecularImmunology,JournalofImmunology,JournalofLeukocyteBiology、FASEBJ.等杂志发表论文30多篇,引用近千次。研究成果多次被中国科学院或美国多家媒体报道。
第一印象——憋着一股劲儿的科学家
那天见面的时候已是晚上九点半，最后聊到了凌晨一点，但刚开始一问一答式的寒暄，侯博并不多言，随着我们逐渐聊到了他的研究，如同一个打火机把火引燃，话匣子就此打开。所以他给我的第一印象，这是一位憋着一股劲的科学家。
我的初心与使命
侯博告诉我们，他的人生分为两段，而这个分界点就是高中阶段。“我出身在一个重视教育的家庭：我的爷爷是高中老师，通词律精古文工书道，著有诗集《米年集》；我父亲也是当了一辈子初中老师，为人正直宽厚。此外，我的大舅秦炳熙西安交大毕业，为新中国最早的反坦克导弹研发做出重要贡献，参与筹备科学大会，并受邓小平接见，后来转到地方任扬州大学工学院机电系副主任。我父母辈双方大学毕业生还有很多，在我这一辈，两个表哥分别是北大和浙大毕业的高材生，成就也远高于我。在这样的家庭里面，一方面：我从小就受到一些熏陶，读了一些书，也有一些知识分子起码的气节，比如‘知其不可而为之’、‘虽千万人吾往矣’。但是另一方面，我在这个大家庭里面并不算突出，所以有时候很叛逆，小学时候被校长拉到全校大会前指着骂我害群之马，初中分别和语文老师及数学老师打架，一直就不是一个好学生。”“但是后来上了高中，我得了严重的过敏性哮喘，这个遭遇对我影响很大。整个高中三年，充其量上了两年学。我父亲带着我到处求医，试过各种偏方秘方，激素类药物也是我的常备药。整个高中阶段，我没有上过一次体育课，没有任何课外活动，稍微活动一下就喘不上气。”侯博告诉我们，哮喘病的经历，是他人生真正的转折。一方面，父母带他到处求医问药的艰辛，让他体会到父母的不易，所以在学习上他不再叛逆，学会了为责任而奋发，下决心不让父母失望。进了大学后，他坚持锻炼身体，即使在冬天每走几步路就会喘的时候，他依然坚持跑步。久而久之，哮喘随着他发育成年和坚持锻炼，病情得到极大缓解和控制。另一方面，因为青少年时候的疾病缠身，让他对药物，尤其是免疫系统，多了一层别人没有的体会，也有更强的使命感。同时，从到年四年在药物所的环境下学习与研究的经历，让他与一群做药人一起，对做药有了更加深彻的坚持。以至于来到哈佛后，他始终在做基础研究的过程中怀抱着转化成药的梦想，也对基础研究的转化应用有着更强的敏感和执着。独立思考与坚持不懈---我的科学精神
“我的人生和我的家庭背景以及早年的遭遇是分不开的。因为叛逆，我做研究从不迷信权威，只走自己的路。因为坚持知识分子应该‘知其不可而为之’，以及和疾病对抗的经历，我的忍耐力和专注度很强，一直坚持走科研这条路，走到现在，也正因为坚持，本来没有路的地方，也被我走出路来。”
侯博的研究生涯至今都是围绕着免疫病理机制与免疫抑制剂开发。早期的免疫抑制剂（如环孢霉素）主要源自抗移植排斥药物，大多通过抑制T细胞分泌白细胞介素2（IL-2，又名T细胞生长因子）从而全面地抑制免疫反应。然而IL-2除了能促进效应T细胞的存活和增殖外，也是体内另一群维持免疫耐受、抑制自身免疫反应的调节性T细胞的关键诱导因子。侯博在研究的过程中发现青蒿素类衍生物不同于常规免疫抑制剂之处在于：青蒿素类药物在起免疫抑制作用的同时并不抑制IL-2的分泌。这一特性让青蒿素衍生物脱颖而出，直接诱导了调节性T细胞分化，从而有助于治疗狼疮，同时也为上海药物所开发SM治疗狼疮做出重要贡献。这个发现现在得到世界公认，有一些同行直接用青蒿素作为诱导调节性T细胞的工具药。
现代科学讲逻辑、讲物质基础。“我们中国人其实是不缺乏科学精神的，我们的科学精神在老祖宗时候就形成了”，侯博提到《大学》里面所讲“物有本末事有始终，知其先后则近道焉”就是我们中国人逻辑思维和科学精神的最好体现。他无论走到哪里，都会带着那本民国时期出版的《大学》，一个人在实验室安静下来的时候就会翻一翻，每次都会有所感悟。侯博认为只有对疾病机理有了深入的理解，才有可能在药物研究上得心应手。当初离开药物所助理研究员岗位出国做博后，为的就是在基础研究上更进一步。
在哈佛医学院做博后期间，导师EileenRemold-O’Donnell博士是个生物化学家，一生专注于研究中性粒细胞。侯博加入其实验室时候，Remold博士早已年过古稀，但是治学依然极其严谨、工作也极其勤奋，对侯博的触动也很大，他也同时吸收了东西方人做事的坚持，做一件事情的优良品质。
中性粒细胞存在类似“矛”与“盾”的互相拮抗的两类分子：丝氨酸蛋白酶(SerineProtease)与丝氨酸蛋白酶抑制蛋白(SerpinB1,SerineProteaseInhibitorB1)。丝氨酸蛋白酶是中性粒细胞杀灭细菌时候的重要武器。通常情况下，这些有*的丝氨酸蛋白酶被免疫细胞隔离储存在胞浆内的小颗粒中，以免伤及自身。与此同时，免疫系统也进化出一套自我保护机制：即在中性粒细胞胞浆中高表达SerpinB1，一旦有蛋白酶泄漏进入胞浆，胞浆内的SerpinB1则与其形成复合物(Complex)将蛋白酶灭活，从而保护了中性粒细胞自身的存活。Remold博士发现、克隆了SerpinB1,并长期致力于在中性粒细胞中研究SerpinB1的功能。
侯博加入Remold博士课题组后不久就发现：除了中性粒细胞之外，SerpinB1也显著高表达于能分泌炎症细胞因子IL-17的γδT细胞与CD4T细胞中。“这是一个令人惊喜又让人却步的发现”，侯博解释道，“惊喜是因为绝大多数的T细胞免疫学家都在研究细胞因子、信号途径、转录调控和能量代谢，从来没有人在CD4T细胞中发现存在类似Serineprotease/Serpin这一套细胞存活调节途径；担忧是因为这个发现太新了，一下子难被同行理解、接受，申请课题和发表论文将会是一个大难题。”在这个时候，“知其不可为而为之”的性格再次驱动侯博决定把这个课题做下去，把真相研究清楚。
“最苦的时候，我曾经十天内连续四次通宵，连开车都在想为什么”，侯博描述他过去几年的研究时候说，“我花了几个月时间就证明了与野生型小鼠相比，SerpinB1基因缺失小鼠的多发性硬化症发病率显著降低、发病严重程度显著缓解。但是我花了将近四年的时间去寻找原因，把T细胞的方方面面都研究透了，线索只有一个：SerpinB1基因缺失小鼠缺了小小的一群CD4T细胞，这群细胞能同时分泌好几种致病细胞因子并快速增殖，且只存在于炎症组织中”。在研究最困难的时候，曾经有一年时间毫无进展，焦虑感曾经让侯博有过编故事将论文发表的念头。然而，在Remold博士的支持下，侯博还是坚持了下来，并最终找到了真相，也为整个研究划上了完美的句号：在自身免疫病中，致病CD4T细胞内同时高表达具有细胞*性的蛋白酶GranzymeC及其抑制蛋白SerpinB1这一套凋亡/存活调节系统。SerpinB1能够抑制GranzymeC的细胞*性，当SerpinB1缺失后，GranzymeC导致了病理性CD4T细胞的线粒体膜电位坍塌与凋亡，从而减轻了自身免疫病的发病。此外，侯博还发现了这群细胞的特征性的细胞表面标志物，通过抗体直接清除这群致病T细胞，不仅可以完全预防小鼠EAE的发病；对于已经发病甚至瘫痪的多发性硬化小鼠，使用抗体清除该群细胞后完全逆转疾病，使瘫痪小鼠恢复正常。尤为重要的是，上述发现在人类自身免疫病中得到了验证，从而为基础研究与药物开发提供了全新的研究工具与治疗靶点。
长期以来，由于免疫抑制剂缺乏选择性，长期使用往往对患者免疫系统“一网打尽”，导致患者即使症状得到部分缓解，但是整个造血及免疫系统受到极大破坏、患者感染风险增加、生活质量严重下降，最终出现药物“治病却不救人”的窘境。因此，在自身免疫病的治疗方面，患者、家属及医生都迫切期待全新的“选择性”免疫抑制剂：只针对导致自身免疫病的“坏的”T细胞、不影响绝大部分承担抗感染及抗肿瘤免疫防御反应的“好的”T细胞。侯博的研究找到了“坏的”T细胞的标志物，为开发选择性的免疫抑制剂提供了全新的治疗靶点；其论文在美国科学院院刊（PNAS）上发表后，在美国引起了广泛的