顾喜燕于泳浩陈亚*张海芳陈红光
医院麻醉科
国际麻醉学与复苏杂志,,41(08):-.
DOI：10./cma.j.cn--
基金项目
国家自然科学基金（）
REVIEWARTICLES
感受疼痛是神经系统一个复杂的功能，其具体调节机制仍不完全清楚。近来自噬被发现与多种疼痛现象相关，可能成为神经系统疼痛调节的新靶点。现将自噬与疼痛的相关报道整理如下，以期为理清自噬在疼痛性疾病中的作用机制提供思路。
1疼痛
疼痛是一种自我感觉和情感体验。当神经系统对疼痛的正常传导过程发生改变而痛阈降低时，可表现为：①痛觉过敏，指对引起正常疼痛的刺激疼痛反应过度，包括痛阈降低和阈上反应增强；②痛觉超敏，指对正常情况不引起疼痛的刺激有疼痛反应。从神经生物学角度，疼痛可分为伤害性痛、炎性痛和病理性痛，其中病理性痛又包括神经病理性痛和神经功能障碍性痛。伤害性痛是由伤害性刺激引发的适应性、高痛阈的早期警示性保护系统，临床特征为疼痛、自主反应和退避反射，在非手术和非有创检查治疗情况下为非临床问题，但伤害性疼痛缺失会严重影响有机体完整性和健康。炎性痛是由外周组织损伤、炎症反应引起的适应性、低痛阈痛觉过敏，有利于减少病变部位的继发性损伤，具有一定的保护性，临床特点为自发性疼痛和痛觉过敏，有时需要适当临床干预。病理性痛是由神经系统损伤或功能障碍引起的不良适应、低痛阈的神经系统疾病状态，临床特征为自发性疼痛和痛觉过敏，是一类需要积极临床干预的主要疼痛性疾病。疼痛的感知及其调节机制是一个复杂的生理病理过程，目前仍无某一种机制可充分阐释，临床疼痛控制也多采用多模式、多机制复合镇痛来提高镇痛效果，是医学的研究热点之一。
2自噬
自噬是真核生物中普遍存在的一种保守的高度调节的“自我清理”过程，即将胞质中某些长寿蛋白、细胞器等胞质成分“包裹”于双膜自噬小体并运输到溶酶体内降解再利用的“自食”过程。它是细胞在处理饥饿、氧化反应和病原体侵袭等应激刺激时的一种重要的细胞适应性机制，细胞通过调节自噬来维持细胞内稳态和应对应激刺激，提高细胞存活率。自噬按照细胞内降解底物被包裹、运输的方式不同主要分为巨自噬、分子伴侣介导自噬、微自噬三类；而根据能否特异性识别自噬底物可分为非选择性自噬和选择性自噬。选择性自噬根据自噬清除的靶向底物不同可分为：蛋白聚集体自噬、线粒体自噬、核糖体自噬、病原体自噬、过氧化物酶体自噬、内质网自噬、核被膜自噬、脂质体自噬和溶酶体自噬等。自噬功能障碍与包括代谢性疾病、神经退行性病变、癌症、免疫疾病、感染性疾病在内的很多人类疾病有关。
3自噬在各种疼痛中作用的研究进展
近来，大量研究显示自噬与疼痛性疾病有着密切的联系，是疼痛调节的一个潜在靶点。下面就自噬与痛觉相关的最近研究进展进行综述。
3.1 神经损伤性神经痛与自噬
3.1.1 外周神经自噬
自噬被证实在多种外周神经损伤的动物模型中发挥作用。腰第5脊神经结扎后（lumber5spinalnerveligation,L5SNL）其相应背根神经节内自噬相关蛋白——微管相关蛋白Ⅱ轻链3（microtubuleassociatedproteinⅡlightchain3,LC3Ⅱ）表达增加，提示自噬活性随外周神经损伤后激活；分别于造模前10min和造模后21d行背根神经节内雷帕霉素微注射，结果均提高了节内LC3Ⅱ的表达水平，同时改善了实验大鼠的机械性痛觉超敏行为学指标，提示药物性增加自噬活性可能是预防神经病理性疼痛发生和迁延化的潜在治疗方法。Marinelli等发现，在慢性压迫性神经损伤小鼠的坐骨神经中，施万细胞自噬功能障碍与小鼠的机械痛觉超敏有关，是神经痛起始和迁延化的早期事件，而自噬激活剂雷帕霉素可部分改善小鼠疼痛行为学指标，提示调节自噬可能成为预防神经痛迁延化的有效药理学方法。
3.1.2 中枢神经自噬
大量研究证实，适当激活自噬有利于改善神经功能和神经元存活，具有神经保护作用，如在脑缺血性损伤和出血性损伤中，激活小胶质细胞自噬可以减轻神经炎症性损害。自噬也在外周神经损伤性神经痛调节中起重要作用，如外周神经损伤（L5SNL）后导致脊髓背角中神经元及星形胶质细胞中自噬功能紊乱，这种紊乱参与了神经痛的发生和维持。神经损伤后（L5/L6SNL）脊髓内雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）信号通路的激活与其机械性痛敏产生密切相关，而mTOR激活是机体内抑制自噬活性的主要信号通路。普罗布考在脊髓损伤后的神经保护作用也与其通过抑制mTOR信号通路增强自噬，减少神经细胞凋亡有关。Shi等证实L5SNL大鼠外周神经损伤后小核苷酸miR?表达增多，后者通过抑制脊髓小胶质细胞的自噬激活（LC3Ⅱ表达减少），加剧了神经炎症、机械痛敏和冷痛敏。但不同的外周神经损伤动物模型（如脊神经结扎模型、脊神经慢性挤压模型、保留腓肠神经的坐骨神经结扎模型），脊髓自噬相关蛋白LC3?Ⅱ、Beclin1和p62的改变趋势是不同的，提示自噬调节是一个复杂的生物过程，不同解剖水平、不同形式的应激刺激对其有不同的影响。
3.2 阿片类药物诱发神经痛与自噬
阿片受体与阿片类配体结合作用可以有效镇痛，是机体内重要的疼痛调节系统。阿片类药物是临床常用的强效镇痛药。虽然是镇痛药物，阿片制剂也可以诱发痛觉过敏和药物耐受，但具体机制不详。近来不断有研究报道阿片受体体内作用与细胞自噬有关。如Roeckel等的研究显示，吗啡可以活化人类星形胶质细胞并使促炎性因子的表达增加，通过内质网应激途径使LC3、p62蛋白表达均增多，而这种自噬活性降低与星形胶质细胞上的μ阿片受体（muopioidreceptor,MOR）有关。为了探讨吗啡介导的神经*性，一个关于人类神经母细胞瘤细胞的研究显示吗啡可以增加自噬相关蛋白Beclin?1和AGT5的表达，诱导细胞自噬，而这一作用呈MOR依赖。阿片类药物对自噬的影响因细胞种类、机体病理生理状态等表现不同，而阿片相关的自噬在机体中的作用并不明确。最近的一项体内研究显示吗啡可以增加实验动物外周血、海马中自噬，而褪黑素可以调节自噬活性，并改善了慢性吗啡依赖小鼠的痛敏行为学指标和对镇痛药的耐受，为阿片类药物诱发的痛觉过敏机制研究提供了新的思路。
3.3 疱疹后神经痛（post?herpeticneuralgia,PHN）与自噬
PHN是临床上常见的一种由水痘?带状疱疹病*引起的神经痛，以受损神经支配皮区痛觉过敏、痛觉超敏、自发痛为主要临床表现，由于多数中重度患者存在中枢敏化，临床有效治疗有限，严重影响患者的生活质量。在一项老年带状疱疹患者（60~80岁）疱疹急性期外周血的分析中显示，外周血LC3、Beclin?1、自噬溶酶体表达较高的患者更有可能发展为PHN，外周血自噬活性增高可能是老年患者发展为PHN的一个高危因素。富氢水可以有效提高患有PHN的SD大鼠的机械缩足反应阈，且这种作用被证实与其激活脊髓自噬有关：通过自噬抑制剂3?甲基嘌呤和自噬激活剂雷帕霉素调节自噬活性发现，自噬可能通过抑制细胞因子TNF?α、IL?6、IL?1β改善PHN大鼠机械痛敏。
3.4 糖尿病神经痛与自噬
自噬/线粒体自噬功能失调被发现参与糖尿病的发病机制，也是导致糖尿病肾损伤、血管损伤、视网膜损伤及糖尿病性神经损害等多种并发症在内的机制。在Yerra等的一项研究中，链脲霉素处理SD大鼠获得糖尿病动物模型，腺苷酸活化蛋白激酶（adenosinemonophosphateactivatedproteinkinase,AMPK）激活剂A可以增加AMPK苏氨酸?的磷酸化作用，而这一活化作用明显改善了大鼠的机械痛敏和热痛敏行为学表现，同时增加了糖尿病神经病变大鼠的运动神经和感觉神经传导速度及其神经血流量。该实验中高糖环境下的神经细胞（N2A）中，AMPK的激活消除了NF?κB介导的神经炎症，同时诱导了神经细胞自噬活性；提示自噬可能是AMPK激动剂改善痛敏行为学的机制之一。内质网应激在神经系统是感觉网调节生理反应的基础之一，并被证明在糖尿病大鼠的疼痛传导中具有始动作用，是致痛的原因之一。而自噬作为内质网应激的标志之一，在糖尿病神经痛大鼠模型的坐骨神经和皮肤标本中，自噬相关蛋白LC3A/B、Beclin?1均有明显增加。
3.5 癌症相关疼痛与自噬
癌症相关疼痛即癌痛，是一种由多重复杂机制导致的疼痛综合征，病因包括癌症本身引起的炎症反应、神经内分泌损害、癌症治疗中的手术及放化疗等神经损害、患者复杂的社会心理因素等。在Shih等关于骨癌的一项研究中，研究人员用前列腺癌细胞胫骨内注射建立骨癌大鼠模型，实验证实骨癌致热痛觉过敏和机械痛觉超敏的发生发展需要脊髓NMDA受体介导的mTOR的激活，mTOR抑制剂雷帕霉素蛛网膜下隙注射可有效改善上述痛觉异常。NMDA受体系统是机体内参与阿片类药物相关痛觉过敏的重要疼痛激活系统，而mTOR激活是抑制自噬的重要信号通路，虽然文中并没有进一步探讨神经系统自噬活性的变化，但自噬在其中的作用很值得进一步探讨。外周神经损害致神经支配区疼痛、麻木等感觉异常是放化疗的常见并发症，Areti等发现褪黑素可以通过激活自噬（LC3Ⅰ/3Ⅱ途径）预防化疗药奥沙利铂诱导的背根神经节内神经元凋亡，改善其外周神经损伤的疼痛行为学和神经功能。
3.6 纤维肌痛综合征与自噬
该慢性疼痛综合征以肌肉骨骼系统广泛多处疼痛、多发压痛点为表现，常伴有乏力、头痛、睡眠障碍和抑郁，中枢敏化是其发病的主要机制。在一项20例患者与10例健康者外周血的对照研究中发现，外周血单核细胞中线粒体功能障碍、线粒体自噬增加，提示自噬与纤维肌痛综合征的可能联系。
3.7 炎性痛与自噬
炎性痛是由于创伤、热、感染、*素、不适当的免疫反应、肿瘤等损伤致机体组织完整性受到破坏后，伤害感受系统敏感性增强的结果。炎性疼痛过敏最初的原因为疼痛传导神经系统的外周敏化作用，当发展为慢性疼痛时中枢敏化机制同时参与其中。Obara等的研究显示，跖底注释雷帕霉素通过抑制mTOR减轻了保留性神经损伤模型、角叉菜胶炎性痛模型小鼠的机械痛敏和冷痛敏；而腹腔内系统性给药对术后外周敏化疼痛模型无影响，在辣椒素、角叉菜胶和神经痛疼痛模型中则明显增加了背角神经元中枢敏化所致的机械痛敏，其磷酸化的mTOR主要分布在A类神经纤维中，C纤维疼痛传导在中枢敏化的作用受到质疑。由此推测在神经痛的调节中，自噬的mTOR途径可能只参与中枢敏化机制。
3.8 神经退行性疼痛与自噬
神经痛是神经退行性疾病如帕金森病、多发性硬化病等的重要临床表现之一。
自噬功能障碍与神经系统的功能关系密切，尤其在神经退行性病变中有着重要作用。条件性敲除小鼠神经元中关键的自噬相关基因可以导致细胞内生蛋白聚集和神经*性。成年人神经退行性病多为突变体蛋白在神经细胞内错误折叠并易于聚集，对神经元产生*性作用，影响其连接性和可塑性，甚至可触发激活神经死亡信号通路，导致细胞大量死亡，而这些蛋白多是自噬的靶向底物。当细胞发生自噬障碍时，这些聚集的蛋白不能及时有效清除导致病情发展。而更为重要的是当自噬水平上调时蛋白聚集可以被逆转，而且可能降低神经元对半胱氨酸蛋白酶激活和凋亡的敏感性，神经系统通过自噬可以调节影响神经功能的有害物质及某些重要蛋白的表达水平，从而提高神经元的适应性和存活率。这样调节自噬活性就成为了这类疾病的潜在治疗靶点。线粒体自噬与经典自噬共享主要的调节机制，同时又有其独特的调节点。神经细胞ATP主要通过氧化磷酸化获得，所以神经元存活和各项活动的完成主要依赖于神经元内线粒体数量、功能状态，而线粒体自噬减少可以导致神经系统退变和衰老。Lisi等发现雷帕霉素可以减轻实验性自免性脑脊髓炎动物的临床症状，并完全缓解其临床前期神经痛，为多发性硬化症患者的疼痛控制提供了新的可能性，该实验未就实验动物的自噬水平改变进一步探索研究，但雷帕霉素通过抑制mTOR能有效激活自噬，是自噬研究中最常用的激活剂之一。自噬对神经退行性变所致神经痛中的作用值得进一步探索。
4自噬与疼痛的交叉机制总结
虽然疼痛机制复杂，但作为平衡细胞内物质、能量代谢的重要机制，自噬可以通过改善细胞功能，使机体适应应激状态，改善多种疾病模型动物的疼痛行为学，参与疼痛的调节。其机制包括：①炎症导致组织、神经损伤是产生疼痛的基础机制之一，而自噬可被炎性因子激活，同时被大量文献证实可以有效抑制神经炎症。②内质网应激被证实是神经系统感觉网调节生理反应的基础之一，并被证明在糖尿病大鼠的疼痛传导中具有始动作用，是致痛的原因之一。自噬作为内质网应激的标志之一，参与其调节。③神经性疼痛或慢性疼痛是感觉神经系统功能障碍的表现之一。自噬/线粒体自噬通过调节神经系统重要蛋白及能量代谢，具有重要的神经保护作用，对感觉神经系统的调节保护作用值得进一步探索。
综上所述，自噬参与疼痛调节，可能成为疼痛研究的新靶点。但目前由于缺乏客观的疼痛量化评估方法、疼痛本身具有多重影响因素等原因，动物实验具有一定的局限性，需要我们进一步探讨。
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