鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体激动剂Ozanimod（RPC）在AKI-CKD转变中的作用
万鹏志,姚丽中国医院目的急性肾损伤（AKI）可导致慢性肾脏疾病（CKD）。S1P是一种调节AKI和纤维化的鞘脂，由两种不同的激酶-鞘氨醇激酶（SphK）1和2产生，并可以与S1P1-S1P5受体结合。S1P1是AKI-CKD转变的关键参与者，在内皮细胞（EC）和周细胞（PC）中均有表达，在血管生成和EC-PC转化中发挥重要作用。我们之前表明EC分泌S1P1在缺血再灌注损伤（IRI）后具有保护作用。Ozanimod（RPC-）是一种研究性免疫调节药物，目前正处于复发性多发性硬化症（RMS）和溃疡性结肠炎（UC）治疗的III期临床试验中。它充当鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体激动剂，将淋巴细胞隔离到外周淋巴器官并远离其慢性炎症部位。根据已有的研究结果我们猜测Ozanimod对于叶酸导致的AKI及之后的AKI-CKD转化可能存在一定治疗作用。方法腹腔注射叶酸（FA;mg/kg）或载体（0.3MNaHCO3，Veh）至8-10周龄雄性C57BL6小鼠，注射FA或Veh的小鼠随机划分到实验组和对照组中，于处理当天开始给予实验组3mg/kg·d的Ozanimod，同时对照组每天等量的溶剂灌胃。通过血浆肌酸酐（PCr），血尿素氮（BUN），qPCR（Kim-1和Ngal）和组织学（HE染色）评估AKI（24-72h）。在向小鼠注射FA或Veh后14天，测量PCr和BUN，并通过天狼星红染色、qPCR分析肾脏纤维化，以分析纤维化标志物的表达。结果注射FA后的实验组小鼠较对照组小鼠PCr较低（0.78对0.23mg/dl，p0.05），ATN评分（78.6对53.6％，p0.05），Kim1（0.63对0.33p0.01）和Ngal（0.85对0.50，p0.05）。在PCr，BUN，Kim-1，Ngal或组织学（第1-3天）中予注射Veh处理的实验组与其对照之间没有统计学差异。然而，到第14天，予注射FA的实验组小鼠纤维化程度较低（通过组织学），BUN较小（39.6对55.5mg/dL，p0.05），纤维化相关基因（Col1a1，Col3a1，Acta2，纤连蛋白和波形蛋白）比对照小鼠明显降低，同时予Veh注射的实验组和对照组中仍未见组织学上差异及PCr、BUN、纤维化基因等差异。结论以上实验结果说明：1、S1PR1激动剂在急性期对于小鼠肾脏具有一定的保护作用，但是机制尚不明确。2、S1PR1激动剂在叶酸导致的AKI向CKD转化过程中起到一定的抑制作用。3、该药物相关作用可能与其抑制炎症细胞向肾脏间质迁移有关。长按