Thegutmicrobiomeinneurologicaldisorder
肠道菌群在神经系统疾病中的作用
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DOI:10./S-(19)-4在过去十年，对肠道菌群在调节大脑功能中作用的研究迅速增加。越来越多的临床前和临床证据表明微生物群可能是神经系统疾病的关键易感性因素，包括阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、多发性硬化症、帕金森病和脑卒中。横断面临床研究证实微生物失调促进这类疾病的病理生理学改变。但是，这些理论尚处于萌芽阶段，因为微生物组的组成受到饮食和运动等多种因素的影响，所以对这些数据的解释往往不统一。需要在人体上进行纵向研究和随机对照试验，以确定针对微生物组是否能产生新的治疗策略。系统生物学方法在整合此类数据与神经系统疾病临床队列的基因组和代谢组学数据具有重要作用，可以帮助指导个体化治疗。
因此，本期
Dr.X陪您读的第篇文章
重视老年炎症性肠病患者的严重感染和机会性感染风险:生物制剂和新型小分子药物
文献来源:GastroenterologyHepatology,November-Volume15,Issue11
炎症性肠病（IBD）的治疗，越来越依赖于新型的生物制剂和免疫抑制剂。但是，鉴于这些疗法的免疫抑制特性，可能会增加严重感染和机会感染的风险。机会性感染通常是非致病性生物体引起的，它们利用机体免疫功能低下的状态，导致活动性感染，造成疾病恶化和住院。而严重感染会导致死亡或住院，或需要使用静脉抗生素治疗。
在IBD疾病进展、并发症和虚弱的情况下，老年IBD患者发生上述两种感染的风险较高。
在老年患者中诊断机会感染通常具有挑战性，因为症状往往是非特异性，或者跟IBD发作非常相似。
本文通过回顾性综述，分析老年IBD患者严重感染和机会感染的风险因素，并着重指出了可能遗漏或误诊的老年IBD患者的机会感染，并提供了临床诊断和管理的参考方法。
点击回看：重视老年IBD患者严重感染和机会性感染风险(传统药物)
接上文：
6.抗-肿瘤坏死因子α药物
抗-TNFα药物类别由多种单克隆抗体组成，包括英夫利西单抗、阿达木单抗，赛妥珠单抗聚乙二醇、戈利木单抗。
抗-TNFα药物既可作为单药治疗，也可联合其它药物治疗中度至重度IBD。
研究发现，所有接受抗TNFα药物治疗的患者，乙型肝炎病*（HBV）感染、结核感染和地方性真菌感染的风险均显著升高。
与年轻患者相比（2.6%），年龄＞65岁且开始抗-TNFα单药治疗的IBD患者，严重感染的发生率增加（11.0％）。
如果抗-TNFα药物联合其它免疫抑制药物治疗，还进一步增加机会性感染和严重感染的风险。
之前一项基于人群的研究显示，在,名成人IBD患者中，与抗-TNFα或硫唑嘌呤单药治疗相比，联合治疗的严重感染和机会性感染的风险显著更高。
此外，抗-TNFα药物还会增加病*、细菌和分枝杆菌感染的风险。≥65岁患者受免疫抑制治疗，发生严重感染的风险约为5％，相对感染的风险是年轻患者的2-3倍。
年发表的一项系统综述和荟萃分析表明，与单药治疗相比，包括抗-TNFα药物在内的IBD联合疗法，严重感染的风险更高。
抗-TNFα药物联合免疫抑制剂，会增加严重感染的风险（RR=1.19;95％CI:1.03-1.37）。而抗-TNFα药物联合糖皮质激素的风险更大（RR=1.64;95％CI:1.33-2.03）。
总体而言，免疫抑制剂相比，抗-TNFα药物的感染风险更高，尤其要注意老年IBD患者使用抗-TNFα药物带来的感染风险。
7.抗-整合素单抗
纳他珠单抗、维多珠单抗，通过拮抗淋巴细胞表面的整合素，从而抑制淋巴细胞向肠道迁移。
此外，维多珠单抗（Vedolizumab）还具有特异性抑制肠道免疫反应，不影响全身性免疫功能的特点（肠道选择性）。
年发表的一项药物安全性的系统评价发现，经过对药物暴露量的校正，维多珠单抗的感染和严重不良事件发生率比安慰剂更低（6.7vs7.4/患者-年）。
年一项针对60岁以上IBD患者的回顾性队列研究发现，接受维多珠单抗治疗的患者中，所有感染的发生率为17％，停止治疗的最常见原因也是感染（14％）。
纳他珠单抗是一个重组人源化免疫球蛋白（Ig）G4单克隆抗体，与淋巴细胞上的α4整合素亚基结合，已用于治疗多发性硬化症。
这是第一个被证明可有效诱导和维持CD患者缓解的抗-整合素药物。
但临床试验表明，那他珠单抗增加了JohnCunningham（JC）病*激活的风险，从而导致进行性多灶性白质脑病。
尤其是在JC病*血清反应阳性的免疫功能低下的患者中，JC病*激活的风险较高。
8.Janus激酶抑制剂
目前，Janus激酶（JAK）抑制剂是治疗类风湿关节炎和骨髓纤维化的有效药物。这类药物对炎症反应的抑制作用，使得JAK抑制剂可用于治疗IBD。
托法替尼（Tofacitinib）目前已获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，用于中度至重度活动性UC的治疗。
研究表明，托法替尼会增加带状疱疹（HZ）的感染风险，但未增加EBV病*或巨细胞病*（CMV）感染的风险。
在UC患者中，托法替尼5mg和10mg的带状疱疹发生率显著高于安慰剂。
此外，医生应避免与托法替尼同时使用活疫苗。
FDA于年发布的警告强调，每天两次10mg剂量托法替尼治疗会增加患者死亡率、肺栓塞和机会性感染风险。尤其是在亚洲老年男性患者和糖尿病患者中更明显。
因此，FDA已建议将托法替尼剂量减少至5mg每日两次。
之前一项大型队列研究发现，与安慰剂（0％）相比，接受托法替尼（0.9％）治疗的患者中严重感染的数量更高，但未发现此差异具有统计学意义。
与安慰剂相比，托法替尼还会增加机会性感染的风险，主要是疱疹病*感染。老年患者是托法替尼发生机会性感染的重要危险因素。
Filgotinib是一种高度选择性的JAK1抑制剂，一项IBD患者的随机、双盲、安慰剂对照2期临床试验对此药物的安全性进行了评估。
总体来说，接受Filgotinib治疗的患者发生不良事件发生率，与安慰剂相似（75％vs67％）。但接受Filgotinib治疗的患者中有3％发生了严重感染，而安慰剂组没有发生严重感染。
9.抗-炎细胞因子药物
正在开发和研究用于IBD的其他药物，包括白介素（IL）-6，-12和-23抗体。
IL-6的过量产生显着促进了IBD的发病机理。PF-是一种IL-6全人源单克隆抗体，于年在抗-TNFα治疗失败的CD患者中完成了2期研究。
由于严重不良事件发生率很高（包括胃肠道脓肿和各类感染），mg的给药方式被终止。
尽管存在严重的不良事件风险，包括从腹腔脓肿到肺结核的广泛感染，但50mg的剂量在临床应答和缓解方面显示出了希望。
IL-12和-23是IBD患者中广泛上调的细胞因子。
乌司奴单抗最近已被批准作为诱导和维持疗法，用于治疗传统免疫抑制治疗无效的中度至重度成年CD患者。
UNITI-1和UNITI-2试验发现，接受乌斯奴单抗和安慰剂治疗的患者发生感染的比例相似。但值得注意的是，在6mg/kg乌斯奴单抗治疗组中，报告了李斯特菌脑膜炎。
目前，仍缺乏IBD患者的数据来评估乌司奴单抗的的严重感染发生率。但是，在银屑病患者中，有研究评估了乌司奴单抗的安全性。
一项年来自英国皮肤科协会的前瞻性队列研究发现，使用乌司奴单抗治疗的银屑病患者中，严重感染的发生率为15.07/患者-年，最常见的感染是：下呼吸道感染、皮肤感染和软组织感染。
年一项银屑病纵向评估和登记系统队列研究发现，乌司奴单抗严重感染的风险低于英夫利西单抗、阿达木单抗和戈利木单抗。
未完待续：明天介绍老年IBD患者的不同种类的感染风险
（本文仅供个人学习）
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