精准医疗专题行业研究系列第1期内容1.精准医疗行业概览—从科研转化到临床应用，革新医学诊疗实践范式1.1.精准医疗的概念定义与特征分析如何理解精准医疗区别传统医疗的“定量化、个体化，事前预防、连续性”1..精准医疗的时代背景与驱动因素如何理解技术创新驱动、市场需求拉动之间伴随因势利导的*策、资本驱动力1..1.基因测序与大数据分析等科技进步助力医学革命1...遗传病、肿瘤等疾病诊疗与预防的市场需求增加1..3.*策支持与资本助推促进精准医疗创新创业繁荣药创Insight领域篇
精准医疗专题行业研究系列第期内容
1.3.精准医疗的各国*策与产业布局
如何看待各国因势利导、各具特色的“精准”支持*策与产业布局
1.3.1.美国精准医学计划率先启动新趋势
1.3..中国精准医疗计划已成为国家战略
1.3.3.其他国家的精准医疗计划各显特色
药创Insight领域篇精准医疗专题行业研究系列第3期内容
1.4.精准医疗主要应用及其市场概况
1.4.1.疾病的精准预防：出生缺陷筛查、肠道菌群检测等疾病风险防控
1.4.1..NIPT市场格局基本稳定，渗透率有待提高，PGS/PGD市场增速较快
1.4.1..微生物菌群测序起步不久，用于疾病防控与健康管理的市场前景广阔
1.4..疾病的精准诊断：遗传病、肿瘤致病基因检测等疾病分型与诊断
1.4..1遗传病诊断市场分散，罕见病诊断服务需要拓展病种，有待*策激励
1.4..肿瘤诊断垂直细分领域竞争激烈，液体活检领域有较大发展空间
药创Insight领域篇精准医疗专题行业研究系列第4期内容
1.4.3疾病的精准治疗：个体化用药、分子靶向药物等疾病个性化治疗
1.4.3.1药物基因组学（Pharmacogenomics,PGx）指导个体化用药
药创Insight领域篇精准医疗专题行业研究系列第5期内容
1.4.3.伴随诊断（CDx)指导肿瘤精准治疗，诊疗一体化催生增量市场
药创Insight领域篇精准医疗专题行业研究系列第6期内容
1.4.3.3分子影像辅助肿瘤精准诊疗一体化，加速从临床验证走向商业化
药创Insight领域篇精准医疗专题行业研究系列第7期内容
1.4.3.4分子靶向药物精准治疗癌症常态化，临床应用普及加速市场扩容（市场概况篇）
药创Insight领域篇精准医疗专题行业研究系列第8期内容
1.4.3.5小分子靶向药物加速上市，适应症拓展孕育精准治疗最大市场（化学靶向药上篇）
药创Insight领域篇精准医疗专题行业研究系列第9期内容
1.4.3.6国内外小分子靶向药物的研发特点及趋势（化学靶向药中篇）
药创Insight领域篇精准医疗专题行业研究系列第10期内容
1.4.3.7小分子靶向药物的全球市场与中国市场估测（化学靶向药下篇）
药创Insight领域篇精准医疗专题行业研究系列第11期内容
1.4.3.8抗体药物的分类及其靶向治疗临床应用（抗体药物专题概况篇）
药创Insight领域篇精准医疗专题行业研究系列第1期内容1.4.3.9抗体药物的研发趋势——分子人源化、结构小型化、功能多样化（抗体药物专题上篇）（抗体药物专题中篇）正文1.4.3.9抗体药物的研发趋势-分子人源化、结构小型化、功能多样化（抗体药物专题上篇）
图3抗体药物研发的重要历史里程碑
资料来源：火石创造
通过回顾抗体药物研发的重要历史里程碑（图3）和统计近年FDA批准上市或处于上市审评中的抗体药物信息（表1），根据抗体本身的技术特性和近年来的发展情况，可将未来国际抗体药物的研发趋势总结为以下几方面：分子人源化、结构小型化、功能多样化、治疗联合化、诊疗一体化（图33）。表-年FDA批准或审评中的治疗性抗体药物（截止至.09.30）批准上市时间
商品名
通用名
作用靶点/分子类型
适应症说明
3/1/
Anthim
Obiltoxaximab
炭疽杆菌外*素的保护性抗原/嵌合型单抗IgG1
防治吸入性炭疽热
3//
Taltz
Ixekizumab
IL-17a/人源化单抗IgG4
治疗中、重度斑块状银屑病
3/3/
Cinqaero,Cinqair
Reslizumab
IL-5
/人源化单抗IgG4
嗜酸性细胞哮喘患者的附加维持治疗
5/18/
Tecentriq
Atezolizumab
PD-L1/人源化IgG1
尿路上皮癌
10/19/
Lartruvo
Olaratumab
PDGFR-α
/全人源单抗IgG1
与多柔比星联合用药治疗软组织肉瘤
10/1/
Zinplava
Bezlotoxumab
艰难梭菌肠*素B
/全人源单抗IgG1
防治艰难梭菌感染复发
/15/
Siliq,Lumicef,Kyntheum
Brodalumab
IL-17RA
/全人源单抗IgG
用于成人中重度斑块状银屑病的二线治疗
3/3/
Bavencio
Avelumab
PD-L1/全人源单抗IgG1
治疗转移性默克细胞癌
3/8/
Dupixent
Dupilumab
IL-4Ra/全人源单抗IgG4
用于特应性皮炎的治疗
3/9/
Ocrevus
Ocrelizumab
CD0
/人源化单抗IgG1
复发缓解型以及原发进展型的多发性硬化
5/1/
Imfinzi
Durvalumab
PD-L1
/全人源单抗IgG1
用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者
5//
Kevzara
Sarilumab
IL-6R
/全人源单抗IgG1
用于治疗中重度活动性类风湿性关节炎成人患者
7/13/
Tremfya
Guselkumab
IL-3p19
/全人源单抗IgG1
用于中度至重度斑块型银屑病成人患者的二线治疗
8/17/
Besponsa
Inotuzumab
ozogamicin
肿瘤细胞表面CD抗原/人源化IgG4，抗体偶联药物ADC
用于治疗成人复发性及难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)
11/14/
Fasenra
Benralizumab
IL-5Rα
/人源化单抗IgG1
1岁及以上嗜酸性重度哮喘患者的附加维持治疗
11/16/
Hemlibra
Emicizumab
FactorIXa,X/人源化IgG4，双特异性抗体
用于治疗体内含有VIII因子抑制物的A型血友病
3/6/
Trogarzo
Ibalizumab
CD4
/人源化单抗IgG4
治疗现有多种疗法均无法起效的成人HIV感染者
3/0/
Ilumya
Tildrakizumab
IL-3p19
/人源化单抗IgG1
接受全身治疗或光疗的中重度斑块型银屑病成人
4/17/
Crysvita
Burosumab
FGF3
/全人源单抗IgG1
治疗1岁及以上儿童和成年人的X连锁低磷血症
9/5/
（EMA批准，FDA审评中）
Cablivi
Caplacizumab
血管性血友病因子vWF
/基于抗体重链VH的价单域抗体（纳米抗体）
用于治疗成年获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）患者
5/17/
Aimovig
Erenumab
CGRP受体
/全人源单抗IgG
用于成人偏头痛的预防性治疗
8/8/
Poteligeo
Mogamulizumab
CCR4/人源化单抗IgG1
治疗皮肤T细胞淋巴瘤
8/3/
Takhzyro
lanadelumab
血浆激肽释放酶
/全人源单抗IgG1
预防罕见遗传性血管水肿患者的血管水肿发作
9/13/
Lumoxiti
moxetumomabpasudotox-tdfk
CD/单抗与*素蛋白融合表达的重组免疫*素
治疗复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）成人患者
9/14/
Ajovy
Fremanezumab
CGRP
/人源化单抗IgG
用于成人偏头痛的预防性治疗
9/7/
Emgality
Galcanezumab
CGRP
/人源化单抗IgG
用于成人偏头痛的预防性治疗
9/8/
Libtayo
cemiplimab
PD-1/全人源单抗IgG1
用于治疗皮肤鳞状细胞癌
9/4/
（FDA）
Evenity
Romosozumab
骨硬化蛋白（sclerostin）
/人源化单抗IgG
用于治疗骨质疏松症患者
资料来源：FDA，《Mab》
（1）分子人源化：由于高人源化比例抗体在药效和副作用方面的优势，在过去0年中人源化和全人源单抗比例持续上升，年底销售占比分别为31%和11%，而鼠源和嵌合单抗比例则不断下降，年底占比分别为10%和49%，随着噬菌体表面展示抗体库等全人源单抗筛选技术的成熟应用，在研的新型单抗药物越发倾向于使用全人源抗体技术，预计未来5年内新上市的单抗药物中全人源单抗将占一半以上。图33国际抗体药物研发的主要趋势或发展方向
（）结构小型化：单抗药物的结构也不再限于完整的单抗分子，而是包括了如抗原结合片段（Fab）、单链抗体（scFV）、单域抗体等抗体可变区片断或其复合物，这些片断分子量较完整抗体更小，穿透力强，并且可以通过原核表达体系快速低成本表达，从而降低了药物批量生产成本。在骆驼和羊驼体内会产生一种独特的抗体即缺失轻链的重链抗体（HcAb），通常把源于这种抗体的可变区VHH片段称为纳米抗体（Nanobody）。纳米抗体具有高亲和力和高特异性的特点，尽管非人源，但其免疫原性很低和*性则非常低，且不像scFv那样容易粘连，因而纳米抗体药物研发近年来逐渐获得重视。年9月5日，欧盟药监部门EMA率先批准用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜（aTTP）的Caplacizumab即是全球首个上市的纳米抗体（Nanobody）药物。值得一提的是国内药企康宁杰瑞率先申报靶向PD-L1的纳米抗体KN也获得FDA批准在美国开展临床研究。（3）功能多样化：除了抗体分子人源化、小型化的改良，单抗研发也在功能多样性上不断演进，主要体现在靶点机制创新带来的临床应用多样化与结构改良创新带来功能多样化。一方面，在研抗体药物的作用靶点或机制多样化拓展了其适应症领域，除了传统的细胞表面抗原（CD表面抗原，负责多种细胞信号转导），还包括了常见的细胞因子（如TNF，VEGF，IL等）。据统计，在研抗体药物的种不同药物靶点中，个靶点（占比约为63%）是单通道的膜结合蛋白或细胞结合蛋白（如ERBB[Her]，EGFR，ERBB3[Her3]，MS4A1[CD0]）。另外有1个靶点（占比3.4%）是G蛋白偶联受体（GPCRs;如，CCR4，CCR5，CXCR4）或其他多通道（如：CD47，STEAP家族）细胞表面靶点。另外，10个靶点（9%）是可溶性靶点（如：TNF、IL-6、VEGFA）和15个靶点（4.3%）是感染性疾病靶点（如：RSV-F蛋白质，炭疽杆菌保护抗原PA*素成分，流感血凝素，HIV包膜蛋白gp10）。针对这些有别于传统靶点的新靶点机制的抗体药物大大拓展了抗体药物的临床应用范围。表不同治疗领域在研抗体类药物的靶点数目（截止至年4月）
资料来源：药渡，《Mab》
另一方面，抗体药物的诸多结构改造创新使得抗体分子功能更佳多样化。部分在研中的抗体药物可以识别两个乃至多个抗原表位，具有更好的抗突变功能与单抗不具有的其他新颖功能。双/多特异性抗体是含有两种特异性抗原结合位点的人工抗体，在靶细胞和功能分子（细胞）之间架起桥梁，可激发具有导向性的免疫反应，相比单抗具备更强特异性、增强细胞杀伤*性、降低脱靶性，带来治疗效果和安全性的提升。
图34同时靶向肿瘤细胞与T细胞表面抗原的双特异性抗体作用机理
资料来源：火石创造，《Mab》
目前已有多种双特性抗体技术平台问世，技术转让合作与资本的追逐使其日益成为研发热点。例如Amgen公司开发的Blinatumomab(商品名Blincyto)可同时与CD3、CD19两个抗原靶向结合在年1月3日提前五个月获得FDA批准上市，用于治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病，后来多次获批拓展适应症用于其他恶性血液癌症的治疗，其组织穿透性强，治疗效果好，使用剂量低，验证了双特异性单抗介导肿瘤免疫治疗的临床可行性。除了研发Blincyto所用的BiTE平台技术，国际上还有tandAB、DART、Bi-nanobody、CrossMAB、Triomab等也是目较有潜力的双特异性抗体平台技术（图35），国内也有友芝友的双抗体嵌合技术、岸迈生物的FIT-Ig技术、康宁杰瑞CRIB技术、健能隆iTAB技术、康众生物的纳米抗体双特异性抗体（nanoBiTE）等创新技术平台。图35国际上代表性的双特异性抗体技术平台原理简介
资料来源：火石创造，《Mab》
自从第1个在欧洲获批上市的双特异性抗体Removab和第1个在美国获批上市的Blincyto问世以来，已有数十个双特异性抗体正在进行临床开发，有更多的双特异性抗体分子正处在临床前研究阶段，且大部分已经进入临床阶段的双特异性抗体都应用在肿瘤治疗领域（图36），研发热点聚焦在免疫细胞衔接器与免疫哨卡抑制剂。A.双特异性抗体研究阶段分布；B.双特异性抗体临床适应证分布
图36双特异性抗体药物研发现状（截止至年6月）
资料来源：《药学进展》
免疫细胞衔接器是一种特殊的双特异性抗体分子，通过同时靶向肿瘤和免疫细胞来达到召集免疫细胞清除肿瘤细胞的目的。目前已经批准上市的前个双特异性抗体产品都属于这个类别，多个靶向CD13/CD3、gpA33/CD3、CD19/CD3以及B7-H3/CD3的双特异性抗体抗体都已经进入了Ⅰ期临床试验（表3）。表3国外处于临床研究阶段的免疫细胞衔接器双特异性抗体
资料来源：《药学进展》
近年来随着几个突破性的免疫哨卡（即免疫检查点）抑制剂单克隆抗体的临床应用并成功获批上市，肿瘤免疫药物研发成为各大药企竞相追逐的热点。基于不同的免疫哨卡分子之间机制的互补性，研究者提出结合个免疫哨卡如CTLA-4与PD-（L）1的单克隆抗体进行组合治疗，并已经开展了大量的临床试验。与单克隆抗体组合治疗相比，使用双特异性抗体药物进行治疗可能有其优势。一方面双特异性抗体通过1个分子结合个不同的抗原，有可能起到更好的协同效应。另一方面，双特异性抗体可以通过调节针对某一个靶点的亲和力，从而更好地靶向肿瘤组织。目前绝大多数的免疫哨卡抑制剂双特异性抗体都处于临床前研究阶段（表4）。
表4国外处于临床前研究阶段的免疫哨卡抑制剂双特异性抗体
资料来源：《药学进展》
抗体结构改良创新的另一大代表方向是抗体偶联药物（ADC）的升级迭代研发。抗体偶联药物主要是将小分子化学药物、放射性核素、*素分子等通过连接物（Linker）或生物化学反应连接到单抗上，单抗作为载体将强效*性药物靶向运输到目标细胞中精准发挥治疗作用。ADC一般多作为“生物导弹”用于癌症的靶向治疗，兼具多样化功能：单克隆抗体的高选择性、稳定性和良好的药物动力学特性以及小分子细胞*化疗药物的抗肿瘤能力。ADC的临床优势主要体现在以下三方面：降低化疗药物的细胞*性，杀伤肿瘤细胞的特异性高，*副作用小；非靶点细胞*性弱，治疗效力强；使用人源化单抗偶联小分子药物的ADC免疫原性弱，不易产生抗药性。图37决定抗体偶联药物（ADC）研发过程质量的核心要素
资料来源：火石创造,《Mab》
根据BioStroBiotechConsultingLLC生物临床数据库统计，截止至年9月共有87个进临床阶段的ADCs药物，其中包括4个批准上市的ADC药物，8个进入三期临床阶段和75个进入I/II期临床阶段的ADC药物。4个获批ADC及其靶点分别是:Mylotarg(CD33)、Adcetris(CD30)、Kadcyla(Her)、Besponsa(CD)。这87个进入临床阶段的ADC分子被指向至少53个不同靶点。目前研究最多的细胞表面受体靶点是ERBB和CD19（4个ADC），CD33，CD和MSLN。有16种不同种类ADCs偶联药物被纳入临床阶段，其中11种是小分子类，5种是蛋白质类药物。使用多的强效*性药物是多拉司他汀，其次是美登素类化合物（16个ADCs）和苯二氮卓类（9个ADCs）。生物制剂——假单胞菌外*素PE38的ADCs药物共4个。尽管目前已有4个ADCs药物已经被批准用于治疗，这项技术仍处于开发早期，许多待优化的问题需要解决。除去已上市的4个ADCs，目前较多ADC药物也相继进入晚期临床试验，未来几年或迎来抗体偶联药物ADCs的市场爆发期。表5在研抗体偶联药物（ADC）偶联的强效*性药物种类分布（截止至年4月）
图38抗体偶联药物（ADC）研发历程的升级迭代概况
资料来源：火石创造,《Mab》
理想的抗体偶联药物包括四大要素（图37）：合适的肿瘤抗原靶点（TumorAntigen）、高度特异性的单抗（Mab）、理想的生物活性偶联物（Linker）、高效的细胞*性药物（CytotoxicDrug）。针对这几大要素的单项优化或多项改良使抗体偶联药物产批研发不断升级迭代，目前总体上可分为三代，基于如非天然氨基酸修饰偶联等定点偶联技术的第三代ADCs是目前的主要研发方向。第三代ADCs的核心特征在于单抗与强效*性药物的位点特异性偶联，拥有更高的均质和单一性和更有效的细胞*性载体药物。定向偶联与多价偶联ADCs也是抗体偶联药物发展的新方向。定向偶联使每个抗体偶联药物的位置与数目一般固定，技术壁垒或制备难点体现在需对抗体进行改造并需克服对上市产品改造会对免疫原性产生不确定性影响，同时需要提前筛选适用于不同抗体的突变位点，保证不影响抗体自身功能，而其优势体现在：每个抗体上携带相同数目的药物分子数；不改变特定位点之外的氨基酸；实现特定位点定点偶联，可以选择远离抗原结合位点区域作为偶联药物位点，降低对亲和力的影响。另外，在一个抗体上可同时偶联多种药物，主要通过两种途径：一是在进行位点特异性修饰时，通过设计多种不同的偶联基团，使用一种基团来针对带有对应基团的linker进行药物偶联；二是通过linker多样化改造进行多种药物的链接，制备多价偶联的ADC药物。值得一提的是中国在抗体偶联药物研发方面有一定基础（表6），《“十三五”生物产业规划》也特别支持建设旨在ADCs研发的转化应用平台-抗体偶联药物一体化研发平台。该规划指出“针对抗体偶联药物产业化过程中偶联链构建、连接反应、制剂等关键环节对技术、环境、检测及质控要求严格，资金投入巨大等现状，依托有能力的生物药研发及生产服务企业，同步国际前沿研发趋势，建立和完善抗体偶联药物研发生产一体化服务平台，将重组抗体制备、化学药物与抗体的偶联反应、抗体偶联药物的制剂与质控等环节集成在同一平台，确保抗体偶联药物的安全性及有效性。推动国内制药企业研发新的抗体偶联技术，加速追赶甚至超越国际领先的竞争对手，不断提升中国生物制药在国际上的实力与地位。”可见国家产业*策倾力支持中国在抗体偶联药物研发领域赶超国际领先水平，利好国内企业相关布局。由于ADC药物开发技术难度高及专利问题,目前技术授权合作已成为行业惯例，由于国内尚无ADCs药物获批上市，未来若有推进临床试验至成功上市的药物将形成巨大的领先地位。表6国内企业有关抗体偶联药物的主要产品布局（截止至年5月）
资料来源：火石创造
目前，ADC选择的靶点都与肿瘤相关，并且与血液肿瘤相关的较多。其选择靶点的标准与其他单抗药类似，要求生物学机制清晰且存在未满足医疗需求。针对CD、CD30、CD33、HER、Mesothelin、PSMA与TROP这7个靶点的抗体偶联药物研发进度较快或较为热门，已分别有多个ADCs上市或进入临床试验阶段（图39）。
图39针对热门靶点的已上市或临床阶段的ADCs数量（截止至年9月）
资料来源：凯泰资本
最后，基于抗体结构改良创新的功能多样化也体现在Fc融合蛋白或单抗融合蛋白药物、抗体类似物的研发，包括导向抗体与*素、免疫粘附素、酶或细胞因子或Fc段与功能蛋白融合等新型抗体或重组免疫*素药物。例如年9月13日FDA批准Lumoxiti（moxetumomabpasudotox-tdfk）作为靶向CD的单抗与*素蛋白融合表达的重组免疫*素治疗复发性或难治性毛细胞白血病（HCL）成人患者。Fc融合技术与纳米抗体技术结合构建的纳米抗体（单域抗体）的Fc融合蛋白能有效改善纳米抗体的半衰期，如康宁杰瑞开发的PD-L1抗体KN-Fc还具有抗体药物少有的热稳定性功能，可以常温保存，结合皮下注射的便利，很大程度上将提高患者的依从性。
综上，新靶点机制的多样化与抗体结构改良创新的多样化协同促进了抗体药物功能多样化，适应症将比以往更加多样，使得创新抗体药物的研发空间及其临床应用范围大大拓展。另外，除了抗体药物的新靶点发现与新结构改造，也不能不能忽视同一靶点可以开发不同适应症，一般来说，同一个靶点在人的不同组织细胞中都存在，并且可能发挥不同的作用，因此充分发掘一个靶点在不同细胞通路中的作用，对于扩大一个抗体药物产品的适应症有重要的意义，例如，以TNF-α为靶点的阿达木单抗（Humira）先后拓展了14个适应症，对其占据多年全球药物销售排行榜首起到关键支撑。目前，免疫检查点抑制剂PD-（L）1单抗通过生物标志物筛选适用人群以及联合用药拓展到诸多实体瘤的二线乃至一线治疗，同样也有望重复类似阿达木单抗适应症拓展的辉煌。IMGT数据库显示，截止至年月17日，有针对98个靶标的抗体药物正在进行开发或已经上市，较年同期的69个增加了9个靶标。除去前述的已有产品上市的40个靶点，在研的新靶标有58个。仍然是靶向肿瘤和免疫类的两大类疾病占绝大多数。据Reichert等撰文《Antibodiestowatchin》统计，-年上市或有可能获批的抗体药物新靶标有3个，可能获批的新适应症约有18种（表7）。表7近年可能获批上市的抗体药物新靶点与新适应症
项目类别
总数
具体内容
新靶标
3个
CD4、CD、DPP-4(CD6)、CD45、神经节苷脂GM3、基质金属蛋白酶9（MMP9）、IL-1α、vonWillebrandfactor、淀粉样蛋白、RhesusD、FactorIxa和FactorX、IL-5R、IL-13、IL-3Rα（CD13）、IL-4Rα、IFNγ、IFNa,b,w-R1、CCR5、成纤维细胞生长因子-3（FGF3）、降钙素基因相关肽（CGRP）、CGRP受体
神经生长因子（NGF）、补体因子D、硬化蛋白、TROP-、糖蛋白NMB、间皮素、叶酸受体1、纤连蛋白、Endoglin（CD）、血浆激肽释放酶、丝氨酸蛋白酶-（MASP-）
新适应症
18个
Merkel细胞癌、急性髓细胞样白血病、毛细胞白血病、恶性血管皮内细胞瘤、获得性血栓性血小板减少性紫癜、AD、Rh病、甲型血友病、遗传性血管性水肿发作、非典型溶血性尿*症综合征、慢性阻塞性肺疾病、视神经脊髓炎和视神经脊髓炎谱系障碍、原发性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生（PHLH）、HIV感染、X连锁低磷血症、慢性或阵发性丛集性头痛和发作性偏头痛、癌症或膝关节或髋关节骨性关节炎的疼痛、地图样萎缩或萎缩性年龄相关性*斑变性
资料来源：火石创造,《Mab》
本报告未完待续药创汇研习交流会议推荐会议推荐｜01年中国临床试验产业大会（华东站）等您来会议推荐BIO-PHARM01第四届中国生物医药创新合作大会（01年6月苏州）
01第六届全球精准医疗（中国）峰会
（暨第六届基因检测与体外诊断大会、第三届肿瘤免疫治疗领袖峰会）喜迎新春，预定席位HAPPYNEWYEAR01第六届全球精准医疗（中国）峰会
5月8-9日
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