天然药物化学一直是药物开发的重要领域，如果把天然产物本身看作是大自然的*斧神工，那么，这些天然产物经过结构简化和改造，更容易的通过全合成、半合成等技术得到，最后成为临床药物上市，则是大自然与人类智慧的结晶，下面介绍几个经典的案例：
基于吗啡结构简化的镇痛药物开发
年开始，人们开始了对吗啡分子进行结构简化，促进了吗啡衍生物作为镇痛药的开发，是药物化学领域基于天然产物结构简化的经典案例之一。
吗啡的化学结构具有复杂的五环骨架，是μ-阿片受体激动剂(Ki=1.8nM),断开吗啡结构中的呋喃环(E环)，经C环的还原氢化和羟基的去除，可得到吗啡衍生物左啡烷(2)，具有极好的镇痛作用（比吗啡强4倍)。左啡烷在μ-阿片受体上的效力是吗啡的6-8倍（Ki=0.21nM），也是δ-阿片受体（Ki=4.2nM）和κ-阿片受体（Ki=2.3nM）的激动剂。
另外，在B/C环上引入羟基，并用N-环丁基甲基取代N-甲基，得到布托啡诺(3)，比吗啡高10倍效力，更重要的是，成瘾副作用大大减少。布托啡诺作为κ-阿片受体激动剂（Ki=2.5nM）和μ受体竞争性拮抗剂，广泛用于治疗中度至重度疼痛，如术后疼痛，创伤，癌症疼痛和肾脏或胆绞痛。
移除吗啡结构中的C和E环，可得到苯并吗啡烷类衍生物(4-6)，其构象类似于吗啡。在氮原子上引入疏水取代基可以调节镇痛和成瘾作用。非那唑辛(4)的镇痛作用比吗啡的效力高10倍。虽然喷他佐辛(5)的活性比吗啡低3倍，但它显示出较低的成瘾副作用，并被批准为第一种非致死性阿片类镇痛药。
与布托啡诺相似，喷他佐辛是κ-阿片受体激动剂和μ受体拮抗剂。尽管通过吗啡的直接结构简化未发现哌替啶(7)，但通过消除B，C和E环，可将其视为吗啡的简化类似物。
与吗啡相比，哌替啶具有更好的镇痛效果和口服效力，进一步的结构修饰开发了一系列合成镇痛药，例如α-普鲁丁(8)和芬太尼(9)，与吗啡一样，芬太尼通过作为μ-阿片受体的激动剂发挥其镇痛作用。
镇痛药物美沙酮(11)来源于优化芴-9-羧酸盐镇痛药的衍生物(10)。美沙酮可被视为没有吗啡的B，C，D和E环的哌啶镇痛药的开环类似物。虽然美沙酮是一种简单且高度灵活的分子，但其立体构型与哌替啶相似，与吗啡类似，美沙酮是一种有效的μ受体激动剂。
吗啡的结构简化突出了保留适当构象和关键药效团的重要性，虽然它们具有不同的化学结构，但具有相似的构象和常见的药效团，包括芳环，碱性叔胺和哌啶官能团。
五味子丙素的结构简化到双环醇的发现
五味子丙素(SchisandrinC)，是一种从中药木兰科植物北五味子的干燥成熟果实中分离得到的天然产物，表现出抗乙型肝炎病*（HBV）活性，并显著降低转氨酶水平。
早在70年代初，临床观察发现五味子对慢性乙型肝炎患者的肝功能异常的改善具有明显的效果，基于这一临床线索，研究人员系统的开展了五味子的药理及化学研究。从五味子果实中分离出7种二苯并(a,c)环辛烯木脂素，并筛选了对四氯化碳中*小鼠的肝损伤保护作用，其中五味子丙素的活性最强。
在进行五味子丙素的全合成研究过程中，制备了大量的五味子丙素结构类似物，尽管五味子丙素的合成没有成功，幸运的是，发现中间体联苯双酯(bifendate或DDB)在降低转氨酶水平方面具有较强活性，从结构上来看，与五味子丙素相比，联苯双酯缺少七元碳环，极大的降低了合成难度。
重要的是，联苯双酯保留了其母体化合物的有效药理活性，对于由病*性肝炎或药物性肝损伤引起的转氨酶水平升高的患者，已应用于临床治疗。
联苯双酯在抗病*活性和生物利用度较低，为解决这些问题，通过对联苯双酯衍生物在肝损伤模型中的构效关系研究，发现肝保护活性随二亚甲基氧基的位置、联苯环上羧酸的长度、二羧酸基被羟基或羧基取代以及两个苯环间杂环的变化而变化。
最后，用6-羟甲基(-CH2OH代替一个侧链中的6-羧酸酯，即双环醇(Bicyclol)在药理学上，对小鼠和大鼠中CCl4或其他肝*素诱导的肝损伤具有明显的抗纤维化和保肝作用，此外在鸭病*性肝炎中表现出抗肝炎病*活性。
多球壳菌素的结构简化到芬戈莫德的发现
多球壳菌素(Myriocin,16)，也称为抗生素ISP-1，是真菌Isariasinclairii的代谢产物，具有免疫抑制活性。虽然myriocin在体外和体内免疫抑制活性方面比环孢素A更好，但*性却是环孢素A的倍且溶解性差。
Myriocin是内源性鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的结构类似物，并且作为S1P受体的激动剂。它具有复杂的化学结构，包括三个手性中心，一个反式双键和五个极性基团(三个羟基，一个羧基和一个氨基)。
通过构效关系研究表明，myriocin结构中的C-14酮基，C-6双键和C-4羟基对活性的影响不大，不是必需的官能团，C-3羟基的立体构型对活性的影响不大。基于构效关系研究结果，Fujita等人模拟鞘氨醇末端基团的结构(17)，设计并合成了具有对称的2-烷基-2-氨基丙烷-1,3-二醇侧链的简化类似物(18)。
其中衍生物侧链结构含有13-15个碳原子时，表现出比环孢素A更高的生物活性，然而，由于烷基侧链的柔性导致分子构象变得更复杂，为了解决这一问题，用苯基取代侧链的一部分以限制分子构象，设计并合成了衍生物(19)，通过系统的构效关系研究，当侧链中m=2及n=8时，表现出最有效的生物活性，由此芬戈莫德(20)于年由诺华(Novartis)开发成功，并获得FDA批准上市，用于治疗多发性硬化症患者，这也是治疗多发性硬化症的首个口服药物，年全球销售额达到33.41亿美元。
曲古抑菌素A的结构简化到伏立诺他的发现
曲古抑菌素A(TrichostatinA)是一种有效的非竞争性组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC)，通过与HDAC的活性位点中的羟肟酸与锌离子螯合，在纳摩尔浓度下可逆地抑制HDAC。
构效关系研究表明两个共轭的反式双键和手性中心对生物活性影响不大，因此去掉共轭双键和手性中心，而保留羟肟酸基团作为主要的药效基团，得到一系列的结构简化类似物，其中伏立诺他(vorinostat)易于合成，并表现出良好的HDAC抑制活性，并于年FDA批准上市，用于治疗晚期原发性皮肤T细胞淋巴瘤。
HalichondrinB的结构简化到艾日布林的发现
HalichondrinB(23)是一种大的聚醚大环内酯，从海洋海绵HalichondriaokadaiKadota分离得到。海洋大环内酯类结构对B16黑色素瘤细胞有良好的抑制作用和小鼠体内肿瘤生长的抑制活性。
尽管HalichondrinB具有良好的生物活性，但其来源于海洋天然产物，供应有限，结构极其复杂，其全合成路线需要约步反应，严重阻碍了药物开发。
在对其合成中间体和类似物的生物活性研究中，发现C1-C38大环内酯具有与母体化合物类似的抗肿瘤活性。进一步的研究表明，不稳定的内酯部分替换位酮羰基，得到的类似物艾日布林(eribulin)表现出最好的活性。
艾日布林最终的合成路线长达62步，堪称药物化学界的“珠峰”，与大田软海绵素HalichondrinB相比，结构已经极大的简化了，合成路线也更短。艾日布林显示出优于其他抗肌醇药物的功效，比如紫杉醇，于年，甲磺酸艾日布林获得FDA批准，用于治疗难治性转移性乳腺癌。
综上，基于天然产物的结构简化在药物开发中的作用可见一斑。当然，通过简化策略在药物开发中的例子还有很多，相信随着研究的不断深入，未来将会有越来越多的临床药物上市，让我们拭目以待。
参考文献：Chem.Rev.,,6,
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