三句话读懂一篇CNS,肿瘤免疫领域本 - 多发性硬化

TUhjnbcbe - 2021/4/26 16:54:00

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对于饮食的“封闭”和“开放”需求相互转化着满足，贯穿人类进化始终。同时，人类的饮食对象持续丰富，饮品、食品不断升级，饮食诉求也越来越高级。如果真有造物主设定了这一“程序”，那么，他希望人类如此持之以恒的目的是什么？吃有生命的食物，才能让生命延续，这是几乎所有高级动物的自然选择。因为只要是生物，就有自我“净化”的能力，自然界的病*菌及其它有害物质都被排出体外。只是，有些物种为了防御天敌、高效掠食，自带“*素”。个人若以它们为食，必须先把“*素”清除，否则只能放弃。亿万年饮食经验积累，前人早就总结了“五谷为养，五果为助，五畜为益，五菜为充”的饮食原则；再加上今人喜欢吃的水（海）鲜、野味，主要有这六大类食材。早有人把矿物质炼成丹药辅食，史实证明，害人匪浅，无生命的矿物质不宜入口。传统饮食讲究食材道地出产。富贵人为了突显富贵，更在此基础上，精选食材的富贵部位为食。比如历史上有名的“鸡舌羹”，用鸡舌熬制，每做一羹须杀鸡数十只，除鸡舌之外的部分全部扔掉。明代博物学家谢肇淛在其著作《五杂俎》中记载：“孙承佑一宴，杀物千余；李德裕一羹，费至二万。蔡京嗜鹌子，日以千计；齐王好鸡跖，日进七十。江无畏日用鲫鱼三百，王黼库积雀鲊三楹。”诸如此类，是把传统饮食的精佻发扬到极致了。如今，科技压制传统工艺，应用到饮食上即产出了品类繁多的化学提纯营养饮食。不可否认，“提纯级别”的营养精微至蛋白质、维生素、微量元素等生命大分子、生命小分子，甚至原子、离子。它们针对人体特殊的营养、保健乃至医疗诉求，直达人体细胞，发挥相应功效。但是，这一颠覆传统饮食的高科技产物，长期食用对人体是否绝对安全，目前整体存疑，个类产品对人体的伤害已经显现。从西方营养学的角度看，被誉为“世界营养学界的爱因斯坦”，美国康奈尔大学的T·柯林·坎贝尔教授，早在其专著《救命饮食》中，就系统论证了“提纯营养”的不可信；以及个类伤害。坎贝尔教授专章论述了“维生素D的反应网络”，指出个人通过晒太阳就能实现维生素D自足；日常补充之会造成血液中含钙过多，相应钙三醇下降，诱发多发性硬化症，使人体出现出现神经炎、球后视神经炎、眼肌麻痹、肢体瘫痪、锥体束征及精神症状。《救命饮食》专著还明确告诫：“维生素E补充剂实际上会加大前列腺癌和继发性心脏病等风险，进而增加整体死亡率”——但同时，坎贝尔教授认为，这些营养成分若是存在于植物性饮食中供人食用，便百益而无一害。从中医食养的角度看，人体既需要“有形的”水谷营养补充，也必须“无形的”水谷精气贯通。作为生命体基本单位的单个细胞，虽然肉眼渺不可见，但在显微观测下，每个细胞都蕴含无穷大空间，其中既活跃着“有形的”细胞核、质、膜及其它细胞器，也充蕴着“无形的”生命气息。“提纯营养”由于破坏了细胞结构，散掉了其中的“气”，所以不单其功效大打折扣，还潜藏着对人体的危害。从矿物质中提纯的营养成分原本就不含“生命气息”。它们同药物里的医药成分一样，临机用来抗病、治疗，自发挥其简洁明快的高效，但是长期食用、服用，与生命进化的自然法则相悖。所以，在当下人类科学对人体、感觉、意识的“信息级”认知还很浅薄的前提下，饮品、食品的基本成分，还是以不破坏食材最基本的单细胞生命结构为宜。也许是认识到“提纯营养”及“提纯药物”的局限性、副作用，及其潜伏的长远健康风险，科学家利用最先进的生物科技，人工遗传操作植物繁殖，培育出转基因粮食；“克隆”动物及具体的器官，应用于生物研究及医疗。这类“重生”的食材或者生命体，无论理论完备、技术应用、实践成果、伦理适用等方面，都存在巨大争议。其出现代表了人类科学文明的巨大进步，其成果人类共享为时尚早，只能待其进一步完善。如同“依赖需求”的“信息级”无限满足和“独立需求”的“宇宙级”无限扩张，人类针对阳光、空气、饮食的“封闭”和“开放”需求的满足，亦如此。饮食进入人体，人体消化、吸收、克制、排出，与之发生“有形的”分子、原子、离子级，乃至“无形”的“信息级（中医谓之‘精气’）”反应。这是一个人体与饮食无限融合的过程，其结果或利、或害，或即时显现，或延时发生。个人能“感性体验”的，只是短时间特别强烈和长时期逐渐凸显的极少部分，其它靠先进技术设备辨识一部分；超出显微观测的部分，则理性认识抵达，或存疑、继续探索。人类饮食，最基础的目的是补充、储存能量——“活命”，继而追求“美味”和“营养”。三者大多数情况下，是统一的。即“美味”的饮食，往往既能“活命”，又富“营养”，这是自然选择赋予人类的饮食辨识能力。而人类的“主动选择”，则把相应饮食对象的原材、产出、加工、效能等，不断推向一个又一个极致。值得留意的是，个人如果和特定饮食的“美味”一再融合，满足其对应的“封闭需求”，除了“感性体验”方面越来越离不开它，心理上也会对之产生越来越深切的“依赖”。如果此“美味”还具有“催情”的效用，又成了个人的身份象征，能同时满足他的“性爱”、“归属”、“自尊”等需求，那更会让他顿顿离不开了。人们通常把这称之为“口腹之欲”。比如前面提到《五杂俎》里记载的孙、李、蔡、江等人。更普遍的则是嗜酒如命的“酒*”，历史实录的除了晚上抱着酒坛子睡觉的凡夫俗子，还有《饮中八仙歌》推崇备至的诗文圣贤。不过，这些人的嗜好，其饮食对象满足了他们的哪几类需求，还得结合他们的背景、个性、处境等具体分析。理论上看，“美味”饮食最让人放不下、割不断的是它们带给个人的“感性体验”。若没有“美味”绕舌不绝的黏附，单纯心理层面需求的满足，相对容易摆脱。另外，《五杂俎》里记载的诸人，要么位居王公宰辅，要么是后宫嫔妃，他们饮食之上各级需求的满足，在当时已至顶尖。“饮中八仙”虽然在社会地位上与之有差距，难免借酒消愁，但起码个个才华漫天、青史留名——他们耽于享受“美味”，个人道德方面或留瑕疵，其它无可厚非。普通人若沉迷口腹之欲，可就耽误上进了。与之相比，“吃货”为吃而吃、眼见为食。他们满足的不仅是个人相对于特定饮食对象的“封闭需求”，还不断尝试饮食新品，满足相应“开放需求”。倘若就此积累经验，记录心得，创作出雅俗共赏的“文化出品”分享，他们或可成为“美食家”。如果针对特定饮食持续实现其“封闭”和“开放”需求满足的相互转化，并结合相关经验加以改进，推出人们喜闻乐见的饮食新品，他们也可成为“厨艺师”——再或者顺应当下自媒体潮流，吃出特色，开通直播，吸粉创收，继而在此基础上实现个人需求满足的不断升级，提升“个人社会价值”，也不枉“吃货”一回。个人“现实实践经验”中的饮食对象，是入口体验并记忆的。其“唯物教条经验”中的饮食对象，主要是道听途说，或者图文、视频认知的。还有“唯心虚拟经验”的饮食对象，比如王母的仙桃、老君的仙丹、镇元大仙的人参果等。“吃货”行为，量力而行还好，若是小康家境，却心馋鲍鱼、燕窝、熊掌，乃至垂涎意大利白松露、爱马斯鱼子酱、特质钻石马提尼酒，必尝之而后快，则一口一辆宝马车，直接毁家破产了。再者，仅为吃而吃，眼见为食，实在浪费天赋和兴趣。先知爱因斯坦说过：“我从来不把安逸和享乐看做生活目的本身——我把这种伦理基础叫做‘猪栏的理想’。”饮食的“封闭”和“开放”需求处于人类九层需求的倒数第二层，而且其基础是身体需求的满足。上层需求满足无力或不想实现，把身心扎在这一级需求的满足，找补活着的感觉，做人的层次低了。当代人感念时间宝贵，为了节省饮食时间，不断开发出更便捷的饮品、食品和快餐模式，已经形成庞大的产业。尽管此类饮食牺牲了相当部分饮食的“美味”和“营养”，但代表了人类更高级的饮食诉求。再高一级的饮食诉求是“养生”，其目的是“自然健康”和长寿。个人遴选饮食对象，若想实现这一目标，必须在“天人合一”哲学思想的指导下，对人体身心健康的成长阶段和发展规律，及其与饮食对象的匹配度具有精深的认识，而且其选择至少是经数代人验证后的，才能视为可靠。国人在这方面，无疑具有最得天独厚的优势。中国传统饮食的发达程度，世界上任何一个国家都难望其项背。近几十年国人对西式、日韩饮食舔屏式的追捧，在这些国家的饮食专业人士看来，简直匪夷所思。“特效”是人类对饮食的更高一级诉求。这一概念的提出，实际上具有一定科幻色彩。“长生不老药”只存在于神话传说中；漫威故事里，蜘蛛侠、绿巨人、美国队长都是施用了“特效”制剂，才具有了超能。电影《超体》的露西，直接因此成“神”。“特效”不是“食疗”、功能食品的功效。食、药同源，用于“食疗”、强化靶向功能的饮品、食品和医疗的药物，都应归于人类饮食最基础的“活命”诉求。整天不得不靠食疗、服药才能维持健康和生命的人，其活着的水平和生活质量，实在远低于身心健康的正常人。所以，“特效”饮食是指能令个人身心朝“神”的方向发生质变提升的饮品、食品或制剂等。目前这类饮食尚未出现，但人类对新型饮食的开发从未放弃这一方向。它就像光速飞船、时间隧道，若认定不可能实现，恐怕过于武断。具有更坚实科学依据的是“全息”饮食，“提纯”营养、转基因食材、“克隆”生命体即是它的前奏。对于目前显微观测不到的基因“遗传信息”、感觉和意识的“信息编码”，人类必定持续将之“可视化”，并总结其蕴藏的规律，应用于“现实实践”。在此基础上研发的新型饮品、食品，将把饮食的“养生”效用，向前无限度推进。总之，从“饮食原点”开始，人类饮食朝“品类”方向，已经无限丰富，并形成了五谷、五果、五畜、五菜、水（海）鲜、野味六大类，其基础是动植物及藻类、菌类的生物体。朝“食材升级”方向，已经形成了原初、精选、精分、提纯、再生食材共存的局面。对于“饮食诉求”，人类早就度过了“活命”、“美味”阶段，当下是“营养”、“便捷”的饮品、食品为主流；越来越多人开始追求“养生”，靠日常饮食实现“自然健康”和长寿。丰富的饮食为人类提供了全面的美味、营养、养生支持。它提升了人类的身心素质，尤其在“意识”层面，实现了人类相对于客观世界及其中具体的饮食对象，“信息级”的无限融合和“宇宙级”的无限扩张。这是人类成为“万物之灵”的必要物质基础和客观条件。越原初而普及的饮食品类，伴随人类进化越久远，其富含的营养成分及遗传信息越匹配人体细胞的原生需求。比如原始人最初以采摘、渔猎为生，农耕及五谷逐渐普及，支撑了人类进化，由此五谷作为主食，至今无可替代。蔬菜在《诗经》、《山海经》时代，品类只有三二十种，多数还处于野生状态，非常稀少而贵重。牛、羊及猪肉分别至唐朝、明朝时期才进入百姓的餐桌。至于水（海）鲜、野味，只有近山水（海）渔猎便利的人们，才日常食用；而且网、捕非常艰难，远不如拿它们换五谷更利于维持生计。当下最佳饮食，当是富含多种谷物，其原材精选、精分，保留谷物种子最基本的生命细胞结构，而且极具“养生”效用、便捷的饮品、食品。以此夯实健康基础，空余更多时间，放开身心追求人类更高层级需求的满足，个人或可更完满地创造“社会价值”，实现“吃天”的，而非“猪栏”的人生理想。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇

TUhjnbcbe - 2021/4/26 16:54:00

九月九日眺山川，归心归望积风烟。他乡共酌金花酒，万里同悲鸿雁天。——卢照邻《九月九日玄武山旅眺》今天乃是重阳佳节，在登高抒怀之余，我又来催大家读文献了...1.基因治疗为这些「折翼天使」带来希望天使综合征（Angelmansyndrome，AS）是一种罕见的神经发育性疾病，患者在异常的大笑或者微笑背后伴随着智力低下，语言、行动障碍等一系列神经发育问题。来自北卡罗来纳大学教堂山分校的MarkJ.Zylka实验室在Nature发表题为Cas9genetherapyforAngelmansyndrometrapsUbe3a-ATSlongnon-codingRNA的论文。研究人员通过AAV病*系统向胚胎期和出生后早期的AS小鼠递送Cas9系统，抑制lncRNAUBE3A-ATS表达，改善小鼠的神经异常。图片来源：站酷海洛Plus.错配DNA芯片：用来检测DNA-蛋白质结合情况美国杜克大学HashimM.Al-Hashimi和RalucaGordan的合作团队在Nature上发表了题为DNAmismatchesrevealconformationalpenaltiesinprotein–DNArecognition的研究论文，该研究揭示了碱基对错配影响DNA-蛋白质结合的分子机制。研究人员开发了一种名为SaMBA（saturationmismatch-bindingassay）的方法，首先将已知的转录因子（TF）结合的序列进行各种错配设置在高密度DNA芯片上，再检测TF-DNA结合情况。图片来源：Nature3.吴鹏等开发肿瘤抗原特异性T细胞筛选新技术（突破一）Cell发表了一篇题为DetectingTumorAntigen-SpecificTCellsviaInteraction-DependentFucosyl-Biotinylation的文章，斯克里普斯研究所吴鹏团队开发了一种叫FucolD的用于标记筛选体内肿瘤特异性T细胞的方法。该方法受岩藻糖基转移酶（fucosyltransferase）的启发，将岩藻糖基转移酶添加到树突状细胞表面，当树突状细胞将肿瘤特异的抗原呈递给免疫T细胞时，岩藻糖基转移酶就会给肿瘤特异性T细胞打上一个岩藻糖基化的生物素「标签」，通过这种标签就能快速找到可以抗肿瘤的T细胞。这种方法相较于传统方式更加快速准确，而且已经在小鼠模型中得到可行性验证。图片来源：Cell4.夏利*团队Science重新定义肠道粘液屏障系统美国俄克拉荷马医学研究中心的夏利*团队在Science发表了题为Proximalcolon-derivedO-glycosylatedmucusencapsulatesandmodulatesthemicrobiota的文章。肠道黏液主要是由高度O-糖基化的黏蛋白构成的网状聚合结构，起到分离肠道菌群和上皮细胞的作用。夏利*团队的最新研究将结肠黏液系统重新定义为由近端结肠衍生的供菌群生长的「niche」层和起主要屏障作用的「b1」层，以及由远端结肠衍生的起次要屏障作用的「b」层组成的生物系统。此外，研究还发现肠道菌群可以刺激与调节近端结肠杯状细胞产生和分泌O-糖基化黏蛋白，而黏蛋白的存在能够调节肠道菌群的组成成分。图片来源：Science5.免疫治疗手段新突破，磷酸酶招募的方法更管用（突破二）斯坦福的K.ChristopherGarcia团队在Nature发表了题为Immunereceptorinhibitionthroughenforcedphosphataserecruitment的文章，展示了一种名为RIPR（phosphataserecruitment）的免疫治疗方法。传统的利用抗体的拮抗作用阻断配体-受体结合的方式虽然阻断了细胞外的结合，但并不能直接阻止胞内信号的传递。而RIPR的方式使含有酪氨酸磷酸化基序的细胞表面受体连接到混杂的细胞表面磷酸酶CD45，从而导致受体靶点上酪氨酸残基的直接细胞内去磷酸化并阻断信号。研究人员以PD-1为例，RIPR-PD-1比PD-1抗体有更好的抗肿瘤效果。图片来源：Nature6.Cell展示多发性硬化症发病的免疫应答机制苏黎世大学RolandMartin团队在Cell发表了一篇题为HLA-DR15MoleculesJointlyShapeanAutoreactiveTCellRepertoireinMultipleSclerosis的研究论文。人类成熟白细胞抗原HLA-DR15基因变异是多发性硬化症(MS)的遗传危险因素，该研究证明了这种遗传倾向如何结合环境因素促进MS的发展。研究人员首次发现B细胞中HLA-DR15的两种变体能够将自身肽段呈递给T细胞，如果当人体感染EB病*，病*片段比HLA-DR15片段具有更强的激活作用，激活的T细胞就可能机入大脑通过交叉反应攻击正常细胞引发MS。图片来源：Cell7.Nature背靠背，肿瘤免疫治疗老路开新花（突破三）本周Nature背靠背发表了两篇来自美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心的李铭团队的文章。其中一篇题为TGF-βsuppressestypeimmunitytocancer揭示了在CD4T细胞中，转化生长因子-β受体(TGFBR)的缺失导致IL-4依赖的血管重塑，可以抑制乳腺癌小鼠模型中肿瘤生长，为肿瘤治疗提供新的策略。Cancertherapylandscape.图片来源：Nature另一篇题为CancerimmunotherapyviatargetedTGF-βsignallingblockadeinTHcells的文章是在第一篇的基础上进行了实践。研究团队将TGFBR胞外结构域与CD4抗体的ibalizumab进行重组得到4T-Trap抗体，最终导致肿瘤组织血管重组和癌细胞死亡。图片来源：站酷海洛Plus8.Science背靠背，解释为什么新冠病*的感染性强同为冠状病*，同样是通过ACE介导感染，但是SARS-CoV-感染宿主细胞的能力却比SARS病*更强，症状更复杂。本周的两篇Science聚焦到病*的S蛋白和宿主细胞表面的神经纤毛蛋白（Neuropilin-1，NRP1）的结合过程。题为Neuropilin-1facilitatesSARS-CoV-cellentryandinfectivity的文章发现SARS-CoV-的S蛋白在进入人体后被切割成为S1和S亚基，而S1可以与NRP1结合从而加速感染。另一篇题为Neuropilin-1isahostfactorforSARS-CoV-infection的文章从晶体学和生化的角度也证实了这一现象。两篇文章都证实了通过抗体或抑制剂抑制S1与NRP1的结合可以降低病*的感染能力。图片来源：Science9.蚊子爱喝的「饮料」原来和人类的差不多美国洛克菲勒大学的LeslieB.Vosshall团队在Neuron发表了题为SensoryDiscriminationofBloodandFloralNectarbyAedesaegyptiMosquitoes的文章，为了让蚊子少吸血，研究了蚊子的口味爱好。研究人员观察到雌蚊子在吸食蜂蜜时用下唇品尝，而在吸血时才会露出口针。经过多次尝试，研究人员终于找到能让蚊子露出口针的「饮料」配方：葡萄糖，氯化钠，碳酸氢钠（产生二氧化碳），以及三磷酸腺苷（ATP），感觉怎么和碳酸饮料挺像的呢？南方的小伙伴可以自己调配一杯来做实验。图片来源：站酷海洛Plus10.肠道微生物失衡是自闭症诱因之一北京大学王娟团队和中科院北京基因研究所康禹团队共同在ScienceAdvances发表了题为Aquasi-pairedcohortstrategyrevealstheimpaireddetoxifyingfunctionofmicrobesinthegutofautisticchildren的研究论文。研究团队受到自闭症儿童多发肠胃病及挑食现象的启发，便开展肠道菌群与自闭症的相关研究。该研究发现自闭症儿童的肠道微生物存在排*功能障碍，使多环芳烃（PAH），有机磷（OP）等*素积累，从而损害线粒体功能诱发自闭症。图片来源：ScienceAdvances11.南医大发布针对国人的胃癌风险研究南京医科大学沈洪兵教授和靳光付教授联合北京大学李立明教授，复旦大学魏庆义教授团队在TheLancetOncology发表了题为Geneticrisk,incidentgastriccancer,andhealthylifestyle:ameta-analysisofgenome-wideassociationstudiesandprospectivecohortstudy的文章。研究人员首先建立了胃癌的遗传风险模型，通过GWAS分析和前瞻性随访调查确定了与胃癌风险关联性最强的11个基因突变。此外，在关于生活方式与胃癌发病风险的调查中，研究人员发现无论遗传风险如何，不健康生活方式会大幅提高胃癌发病风险。研究团队将健康生活方式定义为不吸烟、不饮酒、较少吃腌制食品，以及经常吃新鲜水果和蔬菜。图片来源：站酷海洛Plus本周推荐：三句话读懂一篇CNS，NEJM报道这种治疗可让糖尿病患者脱离胰岛素，感知憋尿感的蛋白竟是它...重磅！生物医学工作者必学，《中华人民共和国生物安全法》正式公布益生菌再显奇效！上交王锋团队PNAS报道双歧杆菌可缓解免疫治疗副作用重大突破！李铭团队Nature「背靠背」开发靶向TGF-β的肿瘤环境免疫疗法「天使or魔*」近百个组织5篇Science，意外有这项颠覆性发现参考文献：

1.JustinM.Wolteretal,Cas9genetherapyforAngelmansyndrometrapsUbe3a-ATSlongnon-codingRNA,Nature,DOI: