受体介导的胞转作用
受体介导的转运(Receptor-MediatedTranscytosis，RMT)，主要参与的受体是转铁蛋白受体和胰岛素受体，其他受体，如脂蛋白相关蛋白或IgF1受体也有报道。第一个被发现通过受体阶段转运跨血脑屏障的VHHs是FC5和FC44，研究显示VHHFC5内化依赖clathrin受体介导的细胞转运，所涉及的蛋白质α(2-3)-sialoglycoprotein跨膜结构域30A，利用该结构域进行分子脑转运已获得专利（文献2）FC5FC44比对照抗体脑转运增加（文献1）
年Stanimirovic等人获得专利，识别胰岛素样生长因子1受体VHHs(heavy-chainantibodies)，通过通过受体介导的胞转，实现跨血脑屏障转运。
几种针对转铁蛋白受体(TfR1)的VNARs也被Ossianix设计，通过受体介导的细胞转运来跨越BBB。吸附介导内吞
有研究显示蛋白质表面添加正电荷可增加大脑穿透，这已被应用于阳离子化后的IgGs，通过与六亚甲基二胺或腐胺共价偶联，使它们的等电点大大高于7，有利于膜通过吸附转运过程。构成血脑屏障的内皮细胞表面和基底膜含有阴离子电荷，这允许吸附介导阳离子物质（包括带正电荷的抗体药物）的转运（文献5）载体介导胞转作用
给纳米技术携带上靶向大脑的配体（如谷胱甘肽），其在很大程度上能够将小分子或寡核苷酸运入大脑，也有一些单域抗体递送的研究。如下图，Aβ的单域抗体VHH-pa2H，在包裹的脂质体增加了GSH，静脉注射后，到达Aβ板块区的抗体量大幅增加。同时GSH脂质体可以降低抗体在血液中的清除（文献6）。打开血脑屏障
低能超声具有暂时打开BBB的潜力,开始在一些研究中使用。也有部分药物可以暂时引起BBB破坏，如甘露醇，导致BBB开放，增加药物的大脑暴露，这已经应用于Fabs片段化抗体和IgGs，表明渗透BBB破坏显著增加了单克隆抗体向大脑的传递。如下图，甘露醇被用于抗凝胶素单域抗体VHHNb11，治疗遗传性凝胶素淀粉样变性（一种常染色体显性遗传淀粉样紊乱）。PET成像显示甘露醇使得BBB开放使，增加大脑中的VHH约2.5倍。动脉注射在脑暴露方面比静脉给药具有优势（文献7）。注释：IA/BBBI:动脉注射/血脑屏障完整；BBBO/IA：血脑屏障开放/动脉注射；IV/BBBO：静脉注射/血脑屏障开放。疾病引起的血脑屏障完整性破坏
在一些疾病中，如多发性硬化症或致命的脑疟疾，BBB发生改变。与甘露醇一样，这种改变增加要哦呜分子到达大脑。在非洲锥虫病晚期，也称为睡眠疾病，寄生虫（Trypanosomabrucei）改变BBB，引起的脑炎症。有研究在大鼠体内开发并测试了VHHNb-An33（一种识别这种寄生虫表面糖蛋白的单域抗体）。在正常大鼠和相当于晚期昏睡病的脑炎大鼠中，以4mg/kg注射纳米抗体，在脑炎晚期的大鼠大脑中，海马细胞外液中发现的VHH比正常大鼠大脑增加了一倍。鼻内给药
鼻内给药包括将治疗药物喷洒到鼻腔的上部，使它们能够跟随嗅觉轴突束直接进入大脑。这种无创、无针和无痛的方法已经允许大鼠大脑暴露放射性标记IgG。它也被用于VHH大脑递送。Ablynx已经申请了包括VHHs在内的治疗性多肽和蛋白质的鼻内药物递送专利（参考文献8）。小编总结脑部药物递送一直都是难题，给脑部肿瘤，神经炎症等神经系统疾病的治疗带来了困扰。本文梳理了6种脑部药物递送的方法，供相关药物开法的同仁参考。参考文献1.Haqqani,A.S.;etal,MultiplexedevaluationofserumandCSFpharmacokineticsofbrain-targetingsingle-domainantibodiesusingaNanoLC-SRM-ILISmethod.Mol.Pharm.,10,–.2.Stanimirovic,D.K.;etal.Insulin-LikeGrowthFactor1Receptor-SpecificAntibodiesandUsesThereof.U.S.PatentUS0015748A1,19January.3.Abulrob,A.S.D.;Muruganandam,A.Blood-BrainBarrierEpitopesandUsesThereof.PatentWO/,5April.4.Triguero,D,etal.Capillarydepletionmethodforquantificationofblood-brainbarriertransportofcirculatingpeptidesandplasmaproteins.J.Neurochem.,54,–.Herve,F.etal.CNSdeliveryviaadsorptivetranscytosis.AAPSJ.,10,–.6.Rotman,M.etal.EnhancedglutathionePEGylatedliposomalbraindeliveryofananti-amyloidsingledomainantibodyfragmentinamousemodelforAlzheimer’sdisease.J.Control.Release,,40–50.7.Rotman,M.;etal.EnhancedglutathionePEGylatedliposomalbraindeliveryofananti-amyloidsingledomainantibodyfragmentinamousemodelforAlzheimer’sdisease.J.Control.Release,,40–.Merchiers,P.G.;Revets,H.A.P.IntranasalDeliveryofPolypeptidesandProteins.PatentWO//,2May.预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇