大家好，我是小清。今天为大家介绍一篇近期发表在CellChemicalBiology上的文章，题目是DesignedPKC-targetingbryostatinanalogsmodulateinnateimmunityandneuroinflammation。这篇文章的通讯作者PaulM.Kim和MichaelD.Kornberg均来自约翰·霍普金斯大学，从事精神病学相关研究。
多发性硬化症（MS）是一种常见的中枢神经脱髓鞘疾病，常伴随神经炎症的发生。先天免疫系统的异常激活有助于MS的进展，但在其现有的治疗方案中，由于不良的血脑屏障（BBB）渗透性，仍缺乏调节先天免疫的药物。
Bryostatin-1（bryo-1）是一种源自海洋的天然产物，可透过血脑屏障充当蛋白激酶C调节剂。作者先前的研究表明bryo-1可通过特异性靶向先天免疫系统的髓样细胞，从而减轻MS模型小鼠的神经炎症。但天然的bryo-1的来源困难、供应稀少，且在临床上具有剂量依赖性的肌肉疼痛，导致患者对其耐受范围很窄，因此，需要研发与其疗效相当的耐受性更好的药物。
在本文的研究中，作者设计合成了一系列bryo-1类似物，并验证了它们的体内和体外抗神经炎症活性。
GraphicAbstract
作者首先发现了SUW、SUW等bryo-1类似物可抑制LPS诱导的小鼠骨髓源性树突状细胞（mBMDCs）促炎性细胞因子IL-12的产生，同时增加调节性细胞因子IL-10的产生。（见下图）
Fig.1bryo-1类似物对LPS刺激的树突状细胞的抗炎作用
在这些bryo-1类似物中，SUW仍能与PKC结合，而SUW由于药效学必需氨基酸的羟基发生酰化，不再能与PKC结合。作者发现SUW保留了对树突状细胞的抗炎活性，而SUW失去活性（见下图），这表明PKC是bryo-1调节树突状细胞免疫学作用的重要靶点。
Fig.2bryo-1对树突状细胞中的调节作用需要与PKC结合
接下来作者选择了对树突状细胞抗炎活性较明显的SUW、SUW和无活性的SUW，在小鼠巨噬细胞和小胶质细胞中进行了活性验证，得到的结果和树突状细胞类似。（见下图）
Fig.3bryo-1类似物对小鼠巨噬细胞和小胶质细胞的抗炎作用
最后，作者还用实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）模型小鼠进行了研究，发现bryo-1类似物SUW以PKC依赖性方式减弱EAE症状。（见下图）
Fig.5SUW以PKC依赖性方式减弱EAE
总之，本文的研究表明bryo-1类似物是针对神经炎先天性免疫的有效候选药物。
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