神内脑外星期四
NEUROLOGYTHURSDAY
EPISODE
FDA第2代S1P受体调节剂治疗多发性硬化
Neurology癫痫持续状态患者游离丙戊酸水平的准确性
NeurologyPM2.5暴露增加老年妇女痴呆风险
JAmCollCardiol经皮卵圆孔未闭封堵术降低偏头痛发作频率
Science子刊血浆神经纤维轻链预测脑卒中患者死亡率
奥扎莫德（Ozanimod）
奥扎莫德是第2代口服选择性鞘氨醇1-磷酸（S1P）受体调节剂，选择性地与受体亚型1和亚型5高亲和力结合。年03月，美国FDA批准奥扎莫德（ozanimod）用于治疗成人复发型多发性硬化症。
今年1月份的《第54期JournalClub神内脑外星期四》节目中介绍的另一个治疗多发性硬化的新药西尼莫德（siponimod）也是同一类的药物，有兴趣可以重复收听那一期节目。
《SUNBEAM研究：奥扎莫德对比干扰素-1a治疗复发性多发性硬化的安全性和有效性的12个月的3期试验》LancetNeurology，年(1)
SUNBEAM研究的目的是评估奥扎莫德与肌肉注射干扰素-1a在复发性多发性硬化症患者中的安全性和有效性。名患者被随机分入奥扎莫德1.0mgqd、奥扎莫德0.5mgqd或干扰素-1a30ugipq1w组。
两组间多发性硬化的复发率绝对风险比：干扰素-1a为0.35；奥扎莫德1.0mg治疗组为0·18（p0.）；奥扎莫德0.5mg治疗组为0.24（p=0.）。各治疗组的严重不良事件发生率低且相似。
结论：在12个月治疗中，奥扎莫德耐受性良好，多发性硬化的复发率明显低于干扰素-1a。
《RADIANCE研究：奥扎莫德对比干扰素-1a治疗复发性多发性硬化的安全性和有效性的24个月的3期试验》LancetNeurology，年(2)
RADIANCE3期研究旨在确认在复发性多发性硬化症患者中，奥扎莫德相比干扰素-1a的安全性和有效性。这项为期24个月、多中心、双盲3期试验，分为奥扎莫德1.0mgqd、奥扎莫德0.5mgqd或干扰素-1augipq1w组。
筛选了名参与者，历时24个月。使用奥扎莫德1·0mg治疗组调整后的绝对风险比为0·17；奥扎莫德0·5mg治疗组调整后的绝对风险比为0·22；使用干扰素-1a为0·28。各治疗组的感染和严重的治疗紧急不良事件发生率相似。
结论：在这24个月的3期研究中，奥扎莫德耐受性良好，且临床复发率明显低于干扰素-1a。
癫痫
癫痫是指间隔24小时以上出现2次或2次以上无诱因的癫痫发作的综合征。首次非诱发性癫痫发作的成人中，约1/3将在未来5年内复发。根据电活动的起源分布在大脑的一个局灶区域或同时涉及整个皮质，癫痫可以进一步分为局灶性发作或全面性发作。癫痫的病因可分为遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性等。大多数癫痫在发作2分钟内自行终止。
癫痫的治疗有三个目的：控制癫痫发作、避免治疗副作用和恢复维持生活质量。耐药性局灶性癫痫可考虑手术治疗：内侧颞叶硬化继发的内侧颞叶癫痫是最常见的可手术治疗的癫痫综合征。最常用的手术操作是前颞叶切除术，一并切除颞极、海马和部分杏仁核。
去年12月的《第24期JournalClub神内脑外星期四》节目中，曾经聊过关于癫痫的其他新研究、新进展，有兴趣的话可以点击链接反复收听。
《模型研究：局灶性癫痫发作风险的预测》LancetNeurology，年2月(3)
癫痫发作具有不可预测性；过去的十年中，长程脑电图（cEEG）提示癫痫的大脑活动具有强大的周期，表现为数小时（昼夜节律）和数天（多昼夜节律）。研究人员假设这些周期可以用来预测未来癫痫发作的概率。该研究的开发队列包括了14年间、35个中心、18例、耐药性局灶性癫痫患者，他们接受了植入式长程脑电图记录设备，记录了发作期间的癫痫样活动，根据这些数据开发了一个包含多重癫痫样活动周期信息的模型，目的是预测癫痫未来数小时～数天的发作情况。然后研究纳入了一个个参与者的验证队列，验证模型的准确性。
第二天的预测模型，开发队列中的预测成功率为83%，验证队列为66%。模型预测水平可延长至3天以后，开发队列中的预测成功率为11%，验证队列为39%。更短时间范围、如1小时的预测模型中，开发队列的准确性是%。
结论：这项研究将作为前瞻性临床试验的基础，支持通过植入设备式脑电图记录仪记录的多重癫痫样活动周期预测癫痫发作概率。
《病例队列研究：癫痫持续状态患者游离丙戊酸水平的准确性》Neurology，年1月(4)
研究的目的是在癫痫病持续状态的患者中，检验用血清丙戊酸总浓度（tVPA）和血清白蛋白计算患者血清游离丙戊酸浓度（fVPA）的准确性。研究纳入～年的、例癫痫持续状态的患者，同期测量总丙戊酸浓度、游离丙戊酸浓度和血清白蛋白。游离丙戊酸浓度分为亚治疗剂量、治疗剂量（5-10mg/L）和超治疗剂量。
丙戊酸总浓度中位数为43.5mg/L，游离丙戊酸浓度为9.1mg/L，计算出得游离丙戊酸浓度为10.1mg/L。测量的游离丙戊酸浓度和、计算的数值偏差为-0.8mg/L～1mg/L，两者之间的相关性是线性的。约30%的情况下，计算游离丙戊酸浓度高估游离丙戊酸水平。
结论：在癫痫持续状态患者中，使用公式计算游离丙戊酸浓度是不准确的，在这种情况下需要具体检测游离丙戊酸浓度。
《前瞻性多中心研究：全身性惊厥发作患者的发作期脑干周围姿势与癫痫严重程度和呼吸损害的关系》Neurology，年1月(5)
研究旨在分析全身性惊厥发作（generalizedconvulsiveseizures，GCS）中，癫痫前后脑干姿态症状学（peri-ictalbrainstemposturingsemiologies）、癫痫发作后脑电波抑制（postictalgeneralizedelectroencephalographicsuppression，PGES）和呼吸功能障碍之间的关系。这项前瞻性的、多中心的、全身性惊厥发作研究中，发作期脑干症状分为：（1）去大脑（双侧对称强直性手臂伸展），（2）去皮层（双侧对称强直性手臂屈曲），（3）去半侧大脑（单侧强直性手臂伸展伴对侧屈曲）和（4）发作期无强直表现。
研究共分析了例癫痫发作，41.4%表现为去大脑强直，15.9%表现为去皮层强直，9.5%出现去半侧大脑强直，33.2%无强直表现。6.1%癫痫发作中有18例发生后体位。癫痫发作后脑电波抑制风险，在去大脑强直的患者中风险增加14.79倍（风险比14.79，P0.）、在去皮层强直患者中风险增加11.26倍（风险比11.26；P0.）、在去半侧大脑强直患者中风险增加48.56倍（风险比48.56；P0.）。癫痫发作后的姿态与惊厥后中央性呼吸暂停（postconvulsivecentralapnea，PCCA）、更长时间的低氧血症和动脉血氧饱和度恢复相关。
结论：发作期脑干姿态症状学与癫痫发作后脑电波抑制风险增加相关。癫痫后姿态与惊厥后中央性呼吸暂停风险增加相关。癫痫发作期症状可以作为鉴别全身性惊厥发作严重程度的替代生物标志物。
《全国性登记研究：成人脑部感染后癫痫》Neurology，年12月(6)
研究旨在描述瑞典成人脑部感染住院后、癫痫的风险和相关因素。这是一项全国性登记数据库的、回顾性队列研究，纳入～年、因脑部感染住院的、例患者，和例匹配的对照组。
10年的总癫痫的发生率为5.9%，对照组为1.2%。蜱虫传播的脑炎后癫痫发生率为1.7%；细菌性脑炎后癫痫发生率为4.1%；单纯疱疹病*脑炎后癫痫发生率为26.0%；脑脓肿后癫痫发生率为30.2%。在Cox回归分析中，入院时癫痫发作和机械通气是随后癫痫发作的危险因素。
结论：成人几种脑部感染后癫痫比较常见。感染的类型、严重程度和在急性期引起癫痫发作的倾向，均影响随后癫痫发作的风险。
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（Alzheimerdisease，AD）是一种主要发生于老年人的神经退行性疾病。AD通常见于老年人，也存在65岁以前发病的遗传性AD，表现为常染色体显性遗传模式，于改变β-淀粉样蛋白生成或代谢的基因突变有关。AD最早出现的临床表现为记忆障碍，主要影响对特定时间和地点发生的事件的记忆，这类记忆很大程度上依赖海马和其他内侧颞叶结构。AD早期，执行功能和判断/解决问题的功能受损、行为和精神出现异常。AD的确诊需要病理学检查，临床上依靠临床症状、影像学检查等诊断。
在《第14期JournalClub神内脑外星期四》、《第24期JournalClub神内脑外星期四》、《第54期JournalClub神内脑外星期四》节目中，曾经聊过关于阿尔茨海默病的其他新研究、新进展，有兴趣的话可以点击链接反复收听。
《横断面研究：环境空气污染与老年认知功能障碍患者β淀粉样蛋白沉积之间的关系》JAMANeurology，年2月(7)
β淀粉样蛋白沉积是阿尔茨海默病的一个特征，可能由外源性因素促进，如环境空气质量。文章探讨了认知功能障碍患者β淀粉样蛋白脑内沉积，与周围空气质量之间的关系。这个横断面研究纳入了例、轻度认知功能障碍或痴呆的参与者，对他们居住地14年前（～年）和1年后（～年）的PM2.5和地面O3浓度进行了评估。参与者平均年龄75.8岁，51%女性。
～年平均PM2.5浓度较高的地区，淀粉样蛋白PET扫描阳性的可能性较高（PM2.5每增加4μg/m3，风险增加10%）。这个结果与～年的数据相似（PM2.5每增加4μg/m3，风险增加15%）。在两个时间窗内，高浓度O3暴露与淀粉样蛋白PET扫描阳性无关。
结论：本研究发现较高的PM2.5浓度似乎与脑内β淀粉样蛋白斑块沉积相关。
《PM2.5暴露与灰质萎缩相关，增加老年妇女痴呆风险》Neurology，年2月(8)
文章通过对70～89岁的、老年女性的头颅MRI检查，研究了老年PM2.5暴露量是否与阿尔茨海默病相关的脑萎缩相关。研究于～年和～年招募了两个老年女性的队列，并基于参与者的地址和空气监测数据，构建了一个时空模型来估算MRI前3年的PM2.5平均暴露量。
在～年的、名、平均年龄77.9岁的、女性中，横断面分析显示PM2.5和基线AD-PS认知功能评分之间没有相关性（β=-0.）。但是纵向上，PM2.5的增加与AD-PS认知功能评分的增加相关，5年内阿尔茨海默病风险增加。在调整了多个因素后，这种相关性仍然存在，且其水平低于美国监管标准（12-μg/m3）。
结论：老年暴露于PM2.5与阿尔茨海默病的神经解剖学风险增加相关，这可能不能用现有的脑血管损伤指标来解释。
《PreDIVA研究的事后分析：血管紧张素II刺激抗高血压药物的使用与痴呆风险的关系》Neurology，年1月(9)
为了验证“血管紧张素假说”，该研究的目的是评估与血管紧张素II抑制型降压药（血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂）相比，血管紧张素刺激型降压药（噻嗪类、二氢吡啶类钙通道阻滞剂和血管紧张素I受体阻滞剂）是否能够降低痴呆发生风险。作者在6-8年的随访中，对名没有痴呆的社区居民（54%女性、平均年龄74.5岁）进行了分析。
中位6.7年的随访后，有98%患有痴呆，99%已经死亡。在血管紧张素II激动型降压药物组痴呆发生率为5.6%，在血管紧张素II抑制型的降压药物组痴呆发生率为8.2%，同时使用两种药物的参与者痴呆发生率为6.9%。调整多个危险因素后，血管紧张素II激动型的降压药使用者的痴呆发生率降低了45%（风险比0.55），无额外死亡风险（风险比0.86），而同时使用两种类型降压药的患者痴呆风险低20%（风险比0.80），无额外死亡率（风险比0.97）。在糖尿病和卒中的亚组中结果是一致的。
结论：与血管紧张素抑制型降压药相比，血管紧张素刺激型降压药能降低痴呆风险，该结果支持“血管紧张素假说”。尽管亚分析表明这并不影响结果，但仍需进一步研究；如果的确如此，降压药物的合理使用可能成为痴呆预防的一部分。
《REWIND研究：杜拉鲁肽对2型糖尿病认知功能的影响》LancetNeurology，年7月(10)
杜拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，年上市，一周一次皮下注射用于治疗2型糖尿病。该项研究旨在研究杜拉鲁肽与认知障碍之间的关系，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，参与者年龄50岁、糖化血红蛋白9.5%、体重指数23kg/m2，共人参加，中位随访5.4年。
研究使用蒙特利尔认知评估（MoCA）和数字符号替代测试（DSST）评估认知功能。在对个体标准化基线评分进行事后调整后，杜拉鲁肽治疗组患者相比安慰剂，实质性认知障碍的风险降低了14%（p=0·8）。
结论：长期使用杜拉鲁肽可能减少2型糖尿病患者的认知障碍。
心脏科神经科
《PRIMA和PREMIUM研究汇总分析：经皮卵圆孔未闭封堵术在卵圆孔未闭合并偏头痛患者中的影响》JournalofAmericanCollegeofCardiology，年2月(11)
观察性研究显示经皮卵圆孔未闭封堵术（PFO）可以安全的减少偏头痛发生频率和持续时间。作者汇总了两篇AmplatzerPFO封堵器的随机试验（PRIMA和PREMIUM研究）中个体数据，以评估经皮卵圆孔未闭封堵术在有阵发性偏头痛患者中的有效性和安全性。名受试者中，随机分组进行经皮卵圆孔未闭封堵术（微创手术组）和药物治疗（对照组）。
12个月随访中，微创手术组和对照组中，平均每月偏头痛天数分别减少-3.1天和-1.9天（P=0.02），平均每月偏头痛发作次数分别减少-2.0次和-1.4次（P=0.01），偏头痛完全停止的受试者人数分别为14例和1例（P0.）。在安全性分析方面，名受试者中发生了9起与操作步骤相关的不良事件，4起与设备相关的不良事件，所有事件都是暂时的并已解决。
结论：经皮卵圆孔未闭封堵术是安全的，并且显著减少了偏头痛次数，部分患者偏头痛完全终止。
血浆神经纤维轻链预测脑卒中患者死亡率
《基础研究：血浆神经丝轻链预测脑卒中患者的死亡率》ScienceTranslationalMedicine，年12月(12)
不知道大家是否记得，在今年1月的《第54期JournalClub神内脑外星期四》节目中，我们介绍了一篇发表在LANCETNeurology上的文章，讨论了血浆神经纤维轻链作为阿尔茨海默病生物标志物。
考虑到脑卒中损伤的异质性，这项研究旨在寻找一种生物标志物来确定不同类型脑卒中的神经轴索损伤程度。作者纳入了22例急性脑梗死、58例动脉瘤性蛛网膜下腔出血和29例非外伤性脑出血患者，用于评价神经纤维轻链的应用价值。并且在两个独立的脑出血患者队列中验证该发现。
与健康个体相比，所有卒中类型的神经纤维轻链水片都升高，神经纤维轻链与脑组织损伤的放射标记物相关。而且神经纤维轻链，与急性脑梗死患者早期缺血性损伤程度、动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者出血严重程度、非外伤性脑出血患者颅内出血体积相关。在所有患者中，神经纤维轻链与NIH卒中量表、改良Rankin量表和精神状态检查得分独立相关。较高的神经纤维轻链浓度与3-6个月的功能障碍、和更高的全因死亡率独立相关。
结论：研究支持将神经纤维轻链作为评估神经轴索损伤、和预测死亡率的生物标志物。
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Dr沈羽每天都有一点小收获??