多发性硬化（Multiplesclerosis，MS）是一种常见的非创伤性神经系统疾病，其特点是通过慢性的自身免疫系统来攻击脑及脊髓的白质，从而导致中枢神经系统（CNS）轴突周围髓鞘的破坏。MS的特征之一是自身免疫成分的变化，如促炎性细胞Th17和Th1增多，调节性细胞Treg数量减少，这会导致患者炎症复发及神经功能缺陷。环境的改变，特别是饮食改变而导致的肠道菌群变化可能诱发多发性硬化和其他自身免疫紊乱。短链脂肪酸（SCFAs）是由肠道中肠道菌群对难以消化的膳食纤维加工而成的，其具有免疫调节作用。MS和炎症性肠病的动物模型证明SCFAs可促进肠道Treg细胞数量明显增加，降低系统免疫反应，有助于改善MS疾病。本文研究了SCFAs中的丙酸（Propionicacid，PA）是否可以改变肠道菌群的组成以及补充PA对MS的疾病治疗是否有积极作用。
应用案例丙酸通过免疫调节机制影响多发性硬化的病程01研究流程02实验材料健康对照人群（healthycontrols，HCs)血清+粪便
多发性硬化人群（Multiplesclerosis，MS）血清+粪便+脑脊液
03研究结果1、MS患者血清和粪便中PA减少，肠道菌群改变
作者基于LC-MS/MS技术通过对不同亚型MS和健康人群的血清以及粪便中的butyricacid(BA),aceticacid(AA),andPA等SCFAs进行定量，发现在MS组中仅PA含量相对于HC组明显降低，其他SCFA则无明显变化。随后此结果在另一MS人群（denovo）中得到验证。在对MS及HC组肠道菌群的分析中发现菌群的α和β多样性并没有显著差异，但是在一些菌群的丰度上有较大差异。（Figure1）Figure1
2、补充PA调节Tregcell/Th17平衡
为了验证PA补充对Tregcell的作用，作者在给长期治疗的MS患者（91例）及对照组（23例）补充了PA（1,/day），持续两周，之后有52名患者继续长期补充PA。接着取受试者全血评估其PA摄入情况，结果显示相对于HC组MS组Tregcell明显降低。在补充PA两周后两组受试者Tregcell均升高，持续补充PA对Tregcell的影响也是持续的。此结果在denovo组也得到验证。与此同时MS组在补充PA前明显高于HC组的Th17cell也显著降低，Th1cell也减少。（Figure2）Figure2
3、补充PA通过IL-10介导增加抑制能力增加Tregcell的功能
体外细胞实验发现MS组中Tregcell对外周血单个核细胞（PBMCs）增殖的抑制能力低于HC组，而补充PA后Tregcell抑制能力明显增强，同时IL-10(interleukin-10)明显升高，且IL-17和IFN-γ（interferon-γ）在MS组明显降低。随后的实验结果显示Tregcell功能的增加是由IL-10介导的。（Figure3）Figur3
4、长期补充PA可降低MS患者年复发率同时控制疾病进展
在对97名患者长期补充PA后与六年前的数据从年复发率（ARR）、扩大残疾情况（EDSS）和疾病进展进行评估。结果显示MS患者年复发率明显下降，补充PA使患者疾病进程得到控制且EDSS更加稳定。通过对MS患者脑脊液(CSF)中PA含量测定显示,PA补充后脑脊液中PA含量明显升高。（Figure4）Figure4
5、PA增加线粒体的呼吸并改变线粒体形态
作者分别测定MS患者补充PA前后Tregcell的耗氧率（OCR）。结果显示，MS患者的耗氧率相对于HC组下降，长期补充PA可恢复Tregcell的OCR至正常。此时线粒体的数量和体积并没有发生明显变化，但形态有较大改变。结果表明MS患者Tregcell线粒体形态改变、功能受损，可以通过长期补充PA来恢复。（Figure5）Figure5
6、补充PA使IL-10和肿瘤坏死因子（TNF）等与T细胞相关的基因表达上调
通过对MS患者补充PA前后外周血细胞基因表达对比分析显示，共有种基因表达差异明显，通路分析显示这些基因主要与T细胞特异性调控相关。后续分析显示IL-10和TNF是补充PA后的两个主要作用基因，表明其在补充PA治疗MS中有积极生物学意义。（Figure6）Figure6
04结论与讨论该研究进一步验证了MS患者肠道菌群的改变以及因此导致的SCFAs含量的变化，并确定了可以通过补充PA来诱导依赖于IL-10的Tregcell的抑制能力达到正常水平，肯定了PA在MS患者治疗中的积极作用。PA除了有益于免疫调节作用以外还具有神经保护等作用。本研究结果为临床实验提供了坚实的基础，不仅证明了PA在MS治疗中有益处，也为类风湿性关节炎等其他自身免疫性疾病的研究治疗提供了基础和思路。?文献出处AlexanderDuscha,BarbaraGisevius,AidenHaghikia,etal.PropionicAcidShapestheMultipleSclerosisDiseaseCoursebyanImmunomodulatoryMechanism.CELL..02..
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