多发行硬化的DMT治疗：芬戈莫德、西尼莫德
多发性硬化已不再是一种致死的疾病，而是可治疗的疾病，尽早给予高效的DMT治疗可改善患者预后，增加患者的生活质量。目前已在国内获批用于MS的DMT药物有注射用干扰素β-1b、口服特立氟胺、口服芬戈莫德和口服西尼莫德。前两者为中效DMT药物，后两者为高效DMT药物，均为医保用药，大幅减轻了患者的经济负担。从临床治疗角度来看，目前对多发性硬化患者的治疗核心，在于达到治疗目标，就是“没有疾病活动证据”，即疾病临床症状上的“无复发、无残疾进展“和影像学意义上的”无新发磁共振成像（MRI）病灶和无异常的脑萎缩”。目前业界建议及早使用高效DMT药物，以达到达到无疾病活动证（NEDA）（NEDA-4是指无复发、无残疾进展、无MRI活动和无脑萎缩）的治疗目标。目前在国内获批用于MS的DMT药物有注射用干扰素β-1b、口服特立氟胺、口服芬戈莫德和口服西尼莫德，其中干扰素β-1b和口服特立氟胺为中效DMT药物，口服芬戈莫德和口服西尼莫德为高效DMT药物。
芬戈莫德
芬戈莫德诺华原研药（商品名：捷灵亚），是全球首个覆盖10岁及以上患者的多发性硬化疾病修正治疗（DMT）药物，年9月21日获FDA批准上市，是全球首个获批治疗多发性硬化症的口服药物，是目前唯一获批儿童MS适应证的DMT药物。该药于年4月申请国内上市，年7月12日获批生产，是中国首个获批上市的高效DMT药物。用于治疗成人和儿童的复发缓解型多发性硬化（RRMS），0.5mg1次/d。
芬戈莫德是一种新型免疫抑制剂，属于神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂，能促使淋巴细胞在淋巴结中滞留，阻止其离开淋巴组织，从而减少自身反应性淋巴细胞再次进入循环的概率，防止这些细胞浸润中枢神经系统，并达到免疫调节抑制自身免疫反应的效果。
用法用量：
芬戈莫德不用基因检测，但是芬戈莫德第一次吃需要6小时心率监测，之后正常一天一粒。
证据：
全球Ⅲ期临床研究TRANSFORMS显示，芬戈莫德组较干扰素组显著降低患者年复发率达52%(P0.)，显著降低钆增强T1病灶数55%，降低新发/扩大T2病灶数35%，显著降低脑容量损失31%，极大地减轻患者的疾病负担，更减少了因住院治疗带来的经济负担和误工、误学带来的间接损失。
在真实世界中，美国一项回顾性研究显示，复发缓解型MS患者起始接受芬戈莫德治疗，达到无复发、无残疾进展、无MRI活动和无脑萎缩这四项指标的患者比例分别为86.5%、91.1%、78.8%和58.2%；且芬戈莫德长期治疗可以维持NEDA-4长达10年以上。
西尼莫德
西尼莫德诺华原研药（商品名：万立能）年3月，获美国FDA批准上市，口服片剂，包括0.25mg、2mg两种规格，用于治疗复发型多发性硬化症（RMS）成年患者，其中包括复发缓解型（relapsing-remitting）疾病和活跃的继发进展型疾病（activeSPMS）。西尼莫德帮助出现早期进展信号的患者控制中枢炎症，促进髓鞘再生，是全球第一且唯一对有进展的复发型多发性硬化（RMS）患者实现神经修复、延缓残疾进展的口服疾病修正治疗（DMT）药物，给临床医生带来了治疗MS的新武器。
西尼莫德是诺华开发的新一代选择性1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，它能够与淋巴细胞中的S1P1亚型受体相结合，防止它们进入多发性硬化症（MS）患者的中枢神经系统（CNS），从而达到抑制炎症的效果。西尼莫德片可以防止神经突触出现神经退行性病变，并且促进CNS的髓鞘再生。它具有改变疾病进程的潜力。
从治疗策略的角度，无论是出现早期进展信号的复发缓解型（RRMS）患者，还是活动性继发进展型（SPMS）患者，使用能控制中枢炎症、神经修复的药物无疑是患者获益更大的方案。而西尼莫德正是能够满足进展阶段治疗的药物，这是因为西尼莫德通过全面优化化学结构，不仅更易于透过血脑屏障，还对1-磷酸鞘氨醇1和5（S1P1和S1P5）受体具有高度选择性。基于MS的病理机制，小胶质细胞和星形胶质细胞的增生与中枢炎症相关，西尼莫德可与星形胶质细胞和小胶质细胞表面的S1P1受体结合，通过减少两者增生减轻中枢炎症；此外，少突胶质细胞参与髓鞘再生，其减少与神经修复失败相关，而西尼莫德可与少突胶质细胞表面的S1P5受体结合，促进髓鞘再生，实现神经修复。
用法用量：西尼莫德用药之前需要做基因检测（CYP2C9代谢酶基因，我们提供免费做检测的服务），如果是1/1型、1/2型、2/2型，都可以正常用2mg；如果是1/3型、2/3型，减半用1mg；如果3/3型，不能用（罕见，千分之一）。
无论是2mg还是1mg，需要滴定起始，用起始包装，按照图示吃5天或者4天；之后维持剂量用2mg一天一片；或者0.25mg一天4片
如何换药：
我国共上市了4种DMT药物，分别为干扰素β-1b、特立氟胺、芬戈莫德和西尼莫德。使用干扰素或芬戈莫德的患者一般可直接换用西尼莫德，无需间隔。而使用特立氟胺的患者，由于特立氟胺从血浆中消除速度缓慢，因此患者应先接受加速消除程序，然再换用西尼莫德，如不采用加速消除程序，也可在停用特立氟胺3.5个月之后安全换用西尼莫德
证据：
5年EXPAND开放标签扩展试验的数据，评估了Mayzent在SPMS患者中的长期疗效和安全性。数据显示，与安慰剂转换组相比，Mayzent组患者3个月和6个月确认残疾进展（CDP）的可能性显著降低（分别为：p=0.和p=0.），这突出了早期治疗的优势。西尼莫德治疗后，有进展的RMS患者6个月残疾进展风险降低26%，轮椅时间延缓4.3年。新的数据还显示，与安慰剂转换组相比，Mayzent组的年化复发率（ARR）降低了52%（p＜0.0）。与安慰剂转换组相比，Mayzent组在6个月时确认的认知损害恶化的风险（根据符号数字模式测试）降低了23%（p=0.4）。Mayzent组观察到的这些临床治疗益处持续了5年，突出了早期治疗的优势。
BOLD研究是一项在RRMS（复发缓解型多发性硬化）患者中开展的II期、双盲、随机、安慰剂对照、平行分组研究，研究显示，西尼莫德治疗后，患者年复发率降低66%，新增病灶数量显著减少80%。
早期治疗的必要性
MS是最常见的神经脱髓鞘疾病。炎症和神经退行性病变从一开始就会损害髓鞘和轴突，但代偿修复机制可能掩盖了这种损害最初的临床体征，因此很难在早期发现进展。随着多发性硬化的进展，中枢炎症和神经退行性病变更加突出。代偿修复机制耗尽，出现不可逆的灰质与白质损伤。伴随着这个进程，残疾程度逐渐累加进展，导致活动能力下降和认知能力受损，并最终丧失独立自理能力。因此药秉持“早干预，早治疗”的理念，尤其是在疾病早期使用高效DMT药物。早期病理表现以炎症为主，活化病灶多，伴随脱髓鞘以及髓鞘再生和修复，呈现复发-缓解的特点。此时启动高效DMT治疗以控制炎症反应，可以减少临床复发次数与病灶累积，同时延缓残疾进展与脑容量损失，为从识别到确诊后启动治疗的*金治疗时间窗。
进展期治疗的必要性
MS患者通常在20~40岁首次确诊，其中大约85%在初次确诊时属于RRMS。这些青壮年患者有相当一部分比例会在10~14年内转化为进展型MS，髓鞘再生和修复作用减弱，神经胶质损伤和神经元变性加剧，患者的残疾逐渐加重，认知下降越来越明显。从病理上看，进展期的患者血脑屏障关闭，以中枢神经系统内区隔化的炎症为主要病理特征，这阶段应尽早使用可以透过血脑屏障，与中枢神经系统直接作用的DMT药物，尽早实现神经修复、延缓残疾进展。因此，识别RMS患者的早期进展信号，及早采取更加积极的治疗方案，就可以延缓疾病进展，帮助患者赢得更多的独立活动和行走时间。
MS的疾病进展在后期表现得突出，但在早期也同样存在，因此在