摘要
SPRING
年Weindruch和Sohal曾在新英格兰医学杂志发表关于“限制热量摄入可显著影响动物的衰老和寿命”的研究报告，提出限制热量摄入对健康的益处与有害氧自由基的减少有关。后续以小鼠、非人灵长类动物或人为对象开展的研究均表明，限制热量摄入对健康寿命产生的影响是一致的。
这些研究表明，间歇性断食对健康产生的许多益处不仅是由于自由基生成减少或体重减轻，更是由于进化上保守的适应性细胞反应通过改善葡萄糖调节、提高应激能力和抑制炎症等作用，这些作用发生在器官之间和器官内部。在断食期间细胞可被激活并发挥作用的通路有：增强对氧化和代谢应激的内在防御，以及清除或修复受损分子（图1）。在进食期间，细胞参与组织的生长和可塑性。临床前研究表明，在多种慢性病（包括肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和脑部神经退行性疾病）的动物模型中，间歇性断食具有缓解疾病的功效。周期性打开和关闭代谢开关不仅提供了细胞供能所必需的酮，还引发了高度协调的全身和细胞反应，而且这些反应可以延续到饱腹状态，从而改善精神和躯体功能以及增强疾病抵抗力。
本文中，作者综述了间歇性断食如何影响一般健康状况指标以及如何减缓或逆转衰老和疾病进程的动物和人体研究，并就医师如何开出并执行间歇性断食方案提供了实用信息，具有临床指导意义。
图1.细胞对进食和断食周期及代谢引起的热量摄入限制产生的反应
作者在这一部分简要综述了在疾病的临床前动物模型和各种疾病患者中对间歇性断食开展的研究的结果。
2.1、肥胖和糖尿病
在动物模型中，间歇性喂养可提高胰岛素敏感性，防止高脂饮食导致的肥胖，并改善糖尿病视网膜病变。传统的日本冲绳岛居民通常摄入低热量饮食，并有间歇性断食的饮食方式，他们肥胖和糖尿病的发生率很低，而且长寿。同样地，遵循CRON（CalorieRestrictionwithOptimalNutrition，热量限制与最佳营养）饮食的热量限制学会成员的糖尿病发病率也较低，并且胰岛素样生长因子1、生长激素及炎症和氧化应激标志物的水平较低。然而，在一项为期12个月的研究中，与正常饮食对照组的受试者相比，隔日断食、每日限制热量摄入两个干预组受试者的体重均有所减轻，但胰岛素敏感性、血脂水平和血压并无任何改善。
2.2、心血管疾病
间歇性断食可改善动物和人类心血管健康的多项指标，包括血压、静息心率、高密度和低密度脂蛋白（HDL和LDL）胆固醇、甘油三酯、葡萄糖和胰岛素水平，以及胰岛素抵抗、与动脉粥样硬化相关的全身性炎症和氧化应激标志物等。心电图分析表明，间歇性断食通过增强大鼠和人类的副交感神经张力来增加心率变异性。一项对非肥胖人群开展的“综合评估减少热量摄入的长期影响”研究表明，每日能量摄入量减少12%并持续2年，许多心血管危险因素均得到了改善。另一在正常体重和超重的成年人中所做的隔日断食研究也观察到了体重减轻、心脏保护的效果。值得注意的是，尽管心血管健康指标的改善通常在隔日断食开始后2到4周内即会显现出来，但也会在恢复正常饮食后的数周内消失。
2.3、癌症
一个多世纪以前，Moreschi和Rous描述了断食和限制热量在动物抗肿瘤方面的有益影响。从那时起，大量的动物研究表明，每天限制热量摄入或隔日断食可减少啮齿动物正常衰老过程中自发肿瘤的发生，抑制多种诱导性肿瘤的生长，同时增加它们对化疗和辐射的敏感性。潜在机制包括减少胰岛素和生长激素受体发生的信号传导，以及增强FOXO（forkheadboxO）和NRF2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2）转录因子。NRF2或FOXO1的基因缺失可消除间歇性断食对诱发性癌症的抗癌作用，但保留其延长寿命的作用，而FOXO3缺失可保留抗癌作用，但减弱了延长寿命的作用。通过间歇性断食激活这些转录因子和下游靶点有可能具有抗癌作用，同时增强正常细胞的抗应激能力（图1）。
而目前在ClinicalTrials.gov中注册的正在进行中的对乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫内膜癌、结直肠癌和胶质母细胞瘤患者的间歇性断食试验，尚无研究证明间歇性断食是否影响人类癌症复发。
2.4、神经退行性疾病
流行病学数据表明，热量摄入过多，尤其是中年阶段，可增加中风、阿尔茨海默病和帕金森病的风险。在阿尔茨海默病和帕金森病的动物模型中，强有力的证据表明隔日断食可延缓疾病的发生和进展。机制上，间歇性断食可通过多种机制增加神经元的抗应激能力，包括增强线粒体功能以及刺激自噬、神经营养因子生成、抗氧化防御和DNA修复等。此外，间歇性断食可增强与γ-氨基丁酸相关的抑制性神经传递，预防惊厥发作和兴奋性中*。目前，尚缺乏在神经退行性疾病风险人群或患病人群中开展的间歇性断食对照试验的数据。作者建议，干预措施最好在疾病进程的早期开始，并持续足够长的时间，从而检测出干预措施对疾病的改善效果（如为期1年的研究）。
2.5、哮喘、多发性硬化症和关节炎
体重减轻可以改善肥胖患者的哮喘症状。在一项研究中，坚持隔日断食方案的患者在能量限制当天血清酮体水平升高，并在2个月期间体重减轻，同时哮喘症状减轻、呼吸道阻力减小。症状减轻与血清炎症和氧化应激标志物的显著降低有关。
多发性硬化是一种以中枢神经系统轴突脱髓鞘和神经元变性为特征的自身免疫性疾病。在多发性硬化症（实验性诱导的自身免疫性脑脊髓炎）的小鼠模型中，交替断食和周期性地连续3日限制热量摄入减少了小鼠的自身免疫性脱髓鞘，并改善了功能性结局。最近的两项试点研究表明，坚持间歇性断食的多发性硬化症患者在短短2个月的时间内即有症状减轻。因为间歇性断食能减轻炎症，因此也有望对类风湿性关节炎有益，而且确实有证据支持它在关节炎患者中的应用。
2.6、手术引起的组织损伤和缺血性组织损伤
在动物缺血性组织损伤模型中，间歇性断食可减少组织损伤，改善创伤患者的功能预后，术前断食可减少组织损伤和炎症，并改善手术的结局。在血管手术损伤的动物模型中，断食3日减轻了肝和肾内的缺血再灌注损伤，并且减轻了创伤引起的颈动脉内膜增生。一项随机、多中心研究表明，术前2周的每日能量摄入限制改善了胃旁路手术患者的预后，提示术前间歇性断食是一种安全有效的改善手术结局的方法。
一些研究已经表明间歇性断食对头部或脊髓损伤的创伤动物模型具有有益影响。在创伤性脑损伤小鼠模型中，损伤后的间歇性断食也能有效改善小鼠的认知缺陷。在大鼠颈、胸脊髓损伤前或损伤后进行间歇性断食，均可减少大鼠组织损伤并改善功能结局。新的证据提示，间歇性断食可能提高运动成绩，而且可能是降低运动员颅脑损伤和脊髓损伤相关发病率和死亡率的实用方法（参见前文中说明的间歇性断食对躯体的影响）。动物研究表明，间歇性断食可保护脑部、心脏、肝和肾免受缺血性损伤。然而，间歇性断食对中风或心肌梗死患者的潜在治疗益处仍有待检验。
文献来源：
deCaboR,MattsonMP.EffectsofIntermittentFastingonHealth,Aging,andDisease.NEnglJMed.Dec26;(26):-.doi:10./NEJMra.
编译：李玉坤姜倩倩李桂馨
编辑：刘天旭
校对：许梓萌
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