多发性硬化症（MS）是一种影响全球数百万人的慢性炎症性自身免疫性疾病，其特征是髓鞘和少突胶质细胞损伤导致中枢神经系统（CNS）出现脱髓鞘斑块。目前研究表明，MS的发生发展是自身免疫、病*感染、遗传倾向、环境影响和个体易感性等多种因素共同作用的结果，其中自身免疫起关键作用，导致广泛的免疫细胞浸润到中枢神经系统并引起异常的免疫反应。CD4+T辅助（Th）细胞，尤其是分泌IL-17的Th细胞17（Th17），是导致MS和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）（一种MS小鼠模型）的主要发起者和参与者。临床上，MS患者脑脊液（CSF）中Th17细胞的比例显著升高；此外，复发期MS患者Th17细胞比例高于缓解期。注入激活的髓鞘反应性CD4+Th17细胞可诱发EAE，进一步注射IL-17可导致该疾病恶化，而IL-17缺陷小鼠对EAE具有抗性。之前的研究结果表明，在CD4+na?veT细胞（CD4+Tn）转移的免疫缺陷Rag1?/?小鼠中，抑制Th17分化减轻了EAE，而促进Th17分化加重了EAE。因此，有效调节Th17分化以维持免疫微环境的稳定是预防和治疗MS的一种可能策略。
MicroRNAs（miRs）是内源性小非编码RNAs（ncRNAs），在正常生理和病理条件下通过mRNA降解或翻译抑制作为基因表达强大的调节因子。近年来，已从外周血、血浆、脑脊液和中枢神经系统中鉴定出许多与MS相关的miRs作为诊断生物标志物和治疗靶点。之前的数据表明，体内miR-30a功能障碍导致Th17细胞的异常分化和EAE的病理过程。过表达miR-30a可有效抑制Th17细胞的过度活化，减轻中枢神经系统脱髓鞘病变区的炎症反应，从而缓解EAE。然而，miR-30a在EAE小鼠和MS患者中表达异常的原因尚不清楚。
最近的研究表明，细胞中许多miRs的水平和功能受到另一种竞争性内源性RNA—环状RNA（circRNA）的调控，其广泛分布于真核细胞和外泌体中。CircRNA具有共价闭合连续环结构，由前体mRNA的外显子或内含子反向剪接形成。越来越多的研究证实，circRNAs通过调节细胞增殖、分化、凋亡、侵袭和转移，参与了癌症、心肌梗死、神经退行性疾病和自身免疫性疾病等多种疾病的进展。由于circRNAs富含miRNA结合位点，可以作为miRs的“分子海绵”来调控靶基因的表达。随着高通量测序和新型生物信息学分析的发展，许多以前未知的circRNAs已被证实在各种疾病中发挥关键作用。然而，关于MS中circRNAs的报道很少，并且circRNAs在MS中的功能和机制在很大程度上仍是未知的，需要进一步阐明。
近日，Nature子刊CellularMolecularImmunology（IF11.）期刊发表了一篇题为ThecircularRNAcircINPP4BactsasaspongeofmiR-30atoregulateTh17celldifferentiationduringprogressionofexperimentalautoimmuneencephalomyelitis的研究型论文，报道了一个与EAE进展相关的circINPP4B，并揭示了其在实验性自身免疫性脑脊髓炎进展中调控Th17细胞分化的分子机制，暗示该circRNA可作为Th17介导的MS的潜在诊断和治疗靶点。
本研究中，研究人员使用转录组微阵列分析实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）的不同阶段，确定了与EAE进展相关的circINPP4B，其在EAE小鼠Th17细胞和体外Th17分化过程中表达上调。
Fig1.鉴定EAE相关的circRNAs
然后，研究人员设计了一系列功能和分子实验来探索circINPP4B的作用和机制。发现circINPP4B的沉默抑制了Th17分化并减轻了EAE，其特征在于脊髓中较少的脱髓鞘和Th17浸润。机制上，circINPP4B主要位于细胞质中，可充当海绵直接靶向miR-30a以调节Th17分化。表明circINPP4B/miR-30a/IL-21R轴可以在体外和体内调节Th17细胞分化。此外，circINPP4B水平与临床复发缓解型MS患者的发展阶段相关。
Fig2.circINPP4B/miR-30a/IL-21R轴在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）进展中调控Th17细胞分化的原理模型
总之，本研究结果表明circINPP4B通过靶向miR-30a在促进Th17分化和EAE进展中发挥重要作用，这为Th17介导的MS提供了潜在的诊断和治疗靶点。
原文链接：