达伐吡啶对研发的挑战与在审评中的争议
来源
中国临床药理学杂志年作者
陈霞首都医科医院首都医科大学人脑保护高精尖创新中心摘要
本文以治疗多发性硬化患者行走困难的达伐吡啶为案例，阐述这个窄治疗窗对症治疗药临床研发的过程和监管审批中出现的争议。基于对药物作用机制的透彻理解，人们采用了非常规的研发路径，及早解决了最影响研发决策的难题。针对新机制新适应证的挑战，研究者采用循序渐进的研究计划，逐步确定了合适的疗效评估指标和临床用药方案，为验证性临床试验的成功打下坚实的基础。关键词
达伐吡啶；多发性硬化；临床研发_正文_-05-22，国家卫健委、科技部、国家药品监督管理局等五部门联合发布了《第一批罕见病》目录。罕见病目录的发布以及相应鼓励*策的出台，大大促进了我国在罕见病领域的药物研发。近年来，越来越多的罕见病治疗药物进入了中国市场[1]。多发性硬化（MultipleSclerosis,MS）被列入《第一批罕见病》目录中，此病是以中枢神经系统白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的T细胞介导的自身免疫性疾病。多发性硬化的全球中位发病率5.2/10万人，中位患病率.0/10万人，平均病程约20年[2]。不同地区的发病率和患病率相差较大，欧洲、北美洲、澳洲等地区的发病率较高，亚洲和非洲属低发病率地区，我国CHENG等[3]报告的上海地区MS患病率约为1.39/10万。近年来，随着死亡率的下降和诊断水平的提高，MS的患病率在全球均呈上升趋势[4]。目前全球获批用于治疗MS的药物有13个（干扰素系列统计为1个），包括12种疾病修正治疗药和1种对症治疗药。达伐吡啶（Dalfampridine）是迄今唯一获批用于MS患者行走困难的对症治疗药。替扎尼定、巴氯酚等属于中枢性骨骼肌松弛药，适用于由不同病因引起的骨骼肌痉挛，包括MS患者因锥体束损害所致的肌张力增高。一项有关MS患者的调查显示，超过1/3的MS患者对其所接受的抗痉挛治疗不满意或部分不满意[5]。这说明在MS患者运动障碍的对症治疗中，仍有未满足的临床需求。达伐吡啶在MS患者和医生中均广受欢迎，仅至年的平均销售额就达到6亿美元。然而，这样一个在临床上取得了很大成功的药，在欧美卫生监管机构的注册审批中却面临了很多争议和质疑。本文将详细介绍达伐吡啶的临床研发过程和监管审评问题，力图为未来同类药品的研发提供可借鉴的思路。1
达伐吡啶的作用机制和药理学特征
达伐吡啶的化学名是4-氨基吡啶（4-AP）。这个化合物在上世纪20年代就已经发现了，最初作为箭*解*药使用。箭*是从植物中提取的*素，可阻断脊椎动物神经肌肉接头的信号传导而使骨骼肌松弛、呼吸麻痹。4-AP可逆转这种作用，但是，在比解*剂量稍高的剂量下，4-AP可诱发癫痫[6]。因此，4-AP还被用作杀鸟剂和动物试验中的致癫痫工具药。达伐吡啶是一种广谱的电压门控钾通道（IKv）阻断药，其改善MS患者行走困难症状的主要作用机制是占据沿神经轴索膜大量表达的钾通道在细胞膜内侧的结合位点，抑制神经髓鞘损伤所致的K+外流增加，恢复动作电位快速传导所需要的K+外流受限状态（生理状态下，完整的神经髓鞘可阻碍K+外流）。另一方面，达伐吡啶还可以作用于分布在T/B淋巴细胞、血小板、巨核细胞和小胶质细胞上的钾通道（IKv1.3），对MS患者发挥免疫抑制作用。同时，钾通道在神经末梢的突触前膜上也有表达，其作用是复极化膜电位，以此对抗神经递质释放时细胞内大量增加的Ca2+。达伐吡啶对突触前膜K+通道的抑制导致神经末梢膜的去极化时间延长，增加神经递质的释放，强化中枢神经系统或神经肌肉接头的信号传递，使神经系统处于兴奋状态，是达伐吡啶引起神经系统不良反应的主要机制[7]。临床前研究显示，达伐吡啶是一个窄治疗窗药物。就药理学作用而言，其对钾通道的亲和力较弱，结合常数在微摩尔至毫摩尔级。在神经脱髓鞘病变的动物模型中，达伐吡啶改善动作电位传导的起效浓度约为1μmol·L-1（即94ng·mL-1），IC50为2~3μmol·L-1（即~ng·mL-1）。另一方面，大鼠研究发现，血浆浓度ng·mL-1是达伐吡啶中枢神经系统*性的阈值，浓度高于ng·mL-1时，动物容易出现癫痫发作，并伴有脑电图活动度的变化。临床前研究还发现，达伐吡啶所引起的癫痫发作，可能与药物的血浆峰浓度相关，因为在动物研究中，每日2次和每日4次给药所对应的无致癫痫效应日剂量（NOAEL癫痫）显著高于每日1次给药的NOAEL癫痫。作为MS患者的对症治疗药物，达伐吡啶的临床应用预计以长期给药为主。基于此，达伐吡啶的临床研发关键就是全面描述达伐吡啶的剂量-效应关系，从中找到最合适的给药剂量和给药方案，在改善症状的同时尽可能将药物不良反应发生率控制在可接受水平。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷