平衡的免疫系统是健康的本质。研究免疫，大多是从动物模型开始，但是将我们从动物模型得到的基础免疫学知识转化到人类身上，一直是一项重大挑战，失败比成功多得多。为了提高对人类免疫系统的了解，免疫学家现在正在寻找不同的方法来直接研究人类的免疫状况。故迫切需要新的研究策略，最有前途的策略之一改编自系统生物学，被称为系统免疫学。通常，系统生物学方法试图识别给定系统的主要组件，并测量这些组件如何响应系统的扰动而变化。在免疫系统中，主要成分是不同类型的免疫细胞及其与之通信的细胞因子，庆幸的是，这些成分中的大多数都存在于血液中，并可以使用可用的技术进行测量。
各种各样的因素都可能干扰人类的免疫系统，系统免疫学研究的是对标准疫苗的反应，例如流感病*疫苗、*热病疫苗。系统疫苗学可以揭示免疫系统的哪些成分发生变化，以及它们如何响应干扰而发生变化，这反过来又可以提供有关给定人员免疫系统的敏感性以及个体之间免疫应答变化的信息。该信息可以预测对疫苗的反应性或无反应性。这对于诸如流感疫苗之类的较弱的疫苗来说是一个重要的问题，尤其是当对年幼或年长的个体接种时。
免疫系统的变异，主要表现在以下几方面。
时间依赖性免疫系统变异个体免疫系统随时间的变化当个体遇到急性感染或其他一些应激（例如疫苗诱导的免疫反应）时，免疫系统的波动会比较剧烈。但是在平时，至少在健康成年人中，免疫细胞比例和血清免疫球蛋白水平会保持数周至数月的稳定。对每年采样的分析表明，健康个体即使在更长的时间间隔（长达6年）内，免疫特征仍保持稳定。这表明每个个体都具有免疫系统组成的基线状态，在该状态下细胞和蛋白质受到良好的调节，它们之间的平衡对于当前条件而言是最佳的。即使遭遇了急性感染，免疫反应剧烈，但免疫细胞和蛋白会在应激过后迅速恢复为之前相同的基线状态。
目前我们对于这种系统级协调和调节的机制知之甚少，但由于近年来的技术发展，使得我们能够同时测量同一样品中绝大部分成份，有助于我们理解背后的机制。
个体之间的变异下图医院临床和转化研究部招募和采集的两个独立健康人群的数据，我们可以看到6个主要免疫细胞群体的相比例变异范围相当大：B细胞、单核细胞、NK细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞和总T细胞。
作为总T细胞群体的一部分，CD4+T细胞的频率范围为22–90％，而CD8+T细胞的比例范围为6–65％。B细胞比例介于淋巴细胞总数的4–69％之间。个别人甚至某些细胞近乎缺如（如单核细胞（CD33+细胞）和NK细胞（CD3-CD56+细胞））。如此大的差异，为今后研究免疫系统的健壮性和冗余性的机制提供了基础背景，那些个别免疫细胞近乎缺如的，可能是由其它免疫细胞替代其功能。
人体免疫系统构成的变异当分析越来越多的个体的免疫系统中免疫细胞和蛋白质的组成时，重要的是不仅要对个体测量的变异范围进行分类，而且还要研究免疫系统组成与结构是否能体现成个人之间的差异。如果将构成个体免疫系统的细胞和蛋白质的组成称为个体的“免疫型”，那么研究这类免疫型是以离散的还是连续的分布是很有必要的。对人类免疫系统变异的这种整体理解，可以帮助我们识别具有异常免疫类型的个体，以及与严重感染或免疫介导的疾病风险增加相关的免疫类型。在基因方面，许多研究已经使用整体基因表达谱来定义患者之间的差异，例如，根据整体基因表达谱和疾病严重程度，系统性红斑狼疮（SLE）患者可以分为七个独立的患者组，但延伸到免疫结构，尚不清楚在健康个体中是否也可以定义这种离散的免疫型组别。
性别的变异许多免疫介导的疾病显示出男女之间的发病率不同，例如，患有Sjogren综合征、SLE和自身免疫性甲状腺疾病等自身免疫性疾病的患者中有80％或更多是女性，而强直性脊柱炎的发生率和严重程度男性较高。男女在免疫细胞比例、血清蛋白浓度和功能特性方面的基线状态差异尚不明确。在对名瑞典人的研究中，一些血清蛋白，例如Eselectin、生长激素、脂肪酸结合蛋白4和抗酒石酸酸性磷酸酶5型，在基线状态下男女之间存在差异显著，但是这些蛋白是否会导致免疫力差异尚不清楚。全血样本的基因表达分析表明，无论是常染色体基因还是X和Y染色体上表达的基因，男女之间都存在明显差异。我们目前对男女基线免疫谱差异的了解还不完全，但是在分析免疫系统变异时考虑性别是很重要的，如果文献中能够按性别分组报告免疫学数据，会使结论变得更加清晰。性别对功能性免疫反应（如疫苗接种反应）的影响也不清楚，但仍在研究中。人们通常认为，由于雌激素作为体液免疫的增强剂、睾丸激素作为抑制剂，女性通常比男性具有更强的免疫反应。另外，这种性别差异可以通过对流感病*疫苗的免疫反应动力学差异来解释，男性在免疫系统受到攻击后第1天，免疫反应就达到峰值，而女性则在攻击后第3天免疫反应达到峰值。随着来自多项研究的数据的报道，年龄和性别对免疫细胞和蛋白质谱的影响（通常是微妙的）将变得更加清晰，我们应该有足够的统计能力来区分它们对人体免疫系统变异的影响。
遗传影响已知个别患者的感染表现会受到宿主遗传学的影响，儿童时期发生的严重感染通常代表单基因免疫缺陷，而继发感染期间的严重表现则是由于遗传易感性较复杂而导致的。可遗传和不可遗传因素对特定免疫系统组分的组成和功能的影响尚不清楚。现已有许多研究来探索与特定免疫系统指标相关的可能的遗传性状。通常，全基因组关联研究（GWAS）旨在将遗传基因位点与单个免疫系统指标相关联，例如特定的免疫细胞比例或特定的细胞因子浓度。有些研究的重点则将基因位点与免疫介导的疾病的发生联系起来，并为进一步的病因学研究提供遗传学线索。影响人类的?80种自身免疫疾病，已发现许多遗传风险变异。在这里，我们将讨论的重点放在可遗传的影响上，以解释血液中免疫系统成分的个体间差异，例如免疫细胞的比例和血清蛋白浓度。
免疫细胞比例的遗传影响白细胞（WBC）计数是关键的诊断指标，因为它们在急性感染期间会快速增高。几项人群研究发现，白细胞数量存在中等遗传力，约为0.38，并且已经确定了可以部分解释个体之间差异的特定基因位点。同样，淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的比例可适度遗传，从嗜碱性粒细胞的0.14到单核细胞的0.4。一些调节免疫细胞比例的特定基因位点也与免疫介导的疾病有关，例如含有ITGA4的2号染色体上的一个基因位点，与单核细胞计数和乳糜泻有关。另外有两项研究使用略有不同的方法，分析了较小的人群，但通过高维流式细胞术测量了更多种类的免疫细胞，发现了与20多个不同免疫细胞群相关的另外24个基因位点。这些研究一起清楚地表明，免疫细胞比例的个体间总变异，一部分可以通过特定的遗传变异来解释。
血清蛋白浓度的遗传影响许多免疫介导的疾病以细胞因子谱失调为特征，例如SLE，其具有由血液中干扰素诱导基因主导的基因表达特征。SLE患者血清中SLE中的关键致病性细胞因子干扰素（IFNα）升高，同时可见其健康一级近亲也存在IFNα升高，这表明遗传因素对IFNα血清水平的影响。此外，其他细胞因子的浓度也会受到遗传变异的影响，例如老年个体中IL18的水平。在细胞因子基因内的遗传变异与免疫介导的疾病之间还建立了一些其他的遗传关联，但是这种遗传变异是否真正导致了细胞因子自身血清浓度的变异往往很难确定。在对双胞胎的分析中，可发现血清细胞因子和趋化因子的估计遗传力范围从0到1不等，平均遗传力略高于免疫细胞频率。这一发现可以通过以下事实来解释：细胞比例可能受更复杂，受多基因的影响所调节，而血清蛋白是单个基因的直接产物。
对功能性免疫反应的遗传影响ImmVar项目是一项队列研究，涉及波士顿市区的非裔美国人、东亚和欧洲血统的个体，在该项目内进行了详细分析，以研究个体之间功能反应的变异性，特别是T细胞和DC细胞的反应。这些细胞的基因表达谱显示，个体之间基因表达总体变化的22％可以归因于遗传因子。
在一项双胞胎研究中，跨多个免疫细胞群的细胞因子诱导信号反应的分析显示出个体之间的高度可变。由细胞因子（如IL6、IL10、IFNα和IFNγ）诱导的大多数反应均显示出非常有限的遗传力。相比之下，通过稳态细胞因子IL2和IL7刺激后，CD4+和CD8+T细胞中信号转导子和转录激活子5（STAT5）的磷酸化几乎完全由遗传因子解释。这些结果共同表明，在调节人类免疫系统不同功能特性的遗传性和非遗传性影响方面，存在重要差异。
非遗传性影响因素免疫系统是一个对内部和外部刺激的感官系统。与其他感官系统类似，免疫系统的细胞必须适应所收到的输入，以保持其对刺激的相对而非绝对变化的反应能力。因此可以想象，由环境影响引起的适应性变化对塑造个体免疫系统的组成和功能非常重要。
非遗传性影响通常被解释为环境影响，如感染和疫苗，但从概念上应该被认为是所有不具有种系遗传的相关影响，包括新的突变和随机的表观遗传变化，此外还有病原体和共生微生物施加的影响。这种随机的表观遗传学变化很有趣，但由于复制机制的不完全保真，它们在免疫细胞的每次分裂中都会发生，并有可能对免疫细胞的表型产生真正影响。随机变化可以使单卵双胞胎在一生中产生整体不同的表观遗传模式。然而，鉴于表观遗传学变化也可以由环境刺激诱发，区分免疫细胞中观察到的表观遗传学变化的原因和效果是非常困难的。为了改善这种研究，需要有更好的研究设计，侧重于干预和纵向分析。
微生物群的影响在小鼠中，由于动物设施中的控制环境，微生物群的贡献与其他环境因素的影响相似，可以单独进行研究。无菌小鼠的使用表明了微生物群对小鼠免疫系统的几个重要影响，例如，肠道内淋巴组织的正常发育取决于与肠道细菌的相互作用，而一些免疫细胞群在无菌小鼠中显示出数量和功能上的缺陷。微生物群的影响似乎与特定菌群相关，这表明特定的细菌菌株和它们的宿主之间的共同进化。动物设施中的控制环境既有好处，也有坏处--特别是在试图了解正常的微生物群-免疫系统的相互作用时。
最近的研究发现，野生小鼠或宠物店小鼠，具有更自然的病原体暴露史，表现出的免疫系统特征比正常实验室小鼠更接近人类免疫系统。此外，当小鼠在接种疫苗前感染了常见的病原体时，它会诱发对疫苗反应的基因表达的改变，这与人类的疫苗反应相当。这些研究结果说明了将无菌和无特定病原体小鼠在清洁设施中饲养的研究结果很难转化到人类免疫系统上。
微生物群在塑造人类免疫系统方面具有重要作用。年，Strachan提出了卫生假说，以解释流行病学数据显示免疫介导的疾病，如花粉症、哮喘和湿疹的发病率增加，与后工业化社会的卫生状况增加相吻合。另外，自身免疫性疾病，如1型糖尿病、多发性硬化症和克罗恩病，也被认为与这些免疫紊乱的机制有共同之处，这是卫生条件改善和生命早期遇到的病原体减少的结果。而如果在生命早期接触农场环境，具备一定的保护作用，特别是对普通环境抗原的耐受方面。事实上，接触携带不同内*素的不同菌株会对发育中的免疫系统产生不同的影响，这可能解释了在不同人群中观察到的免疫介导疾病发病率的一些显著差异。
细菌菌群失调及其对人类免疫系统的影响除了内*素的影响外，菌群失调与哮喘的风险增加有关，表明在人类生命的头天内，免疫系统受到干扰。
肠道微生物群被认为与炎症性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）有关。在接受异体干细胞移植并患有肠道移植物抗宿主疾病（GVHD）的患者中，也说明了免疫细胞与肠道微生物之间的串扰。在GVHD期间，由异体反应性T细胞诱发的炎症似乎引起了肠道微生物的菌群失调，进而影响炎症反应的持续时间和严重程度。尽管微生物群对肠道免疫反应的影响似乎很明显，但更令人惊讶的发现是微生物群与非佐剂疫苗的体液免疫反应之间的联系。例如，Toll样受体5（TLR5）--介导对细菌上鞭毛蛋白的感应--是对疫苗接种反应的最佳浆细胞活化和抗体产生的必要条件。因此，疫苗反应的个体间差异可能受到肠道微生物群差异的影响。此外，肠道微生物群可以影响肿瘤周围的微环境，对化疗和免疫调节剂的反应性有影响。
病*对人类免疫系统的影响人类与病*共同进化了几千年，在此期间，一些病*已经融入了我们的基因组，而另一些病*则建立了终身的慢性感染。广泛的血清学分析表明，在任何时候，一个人都会携带大约10种不同病*的抗体。一些病*，如巨细胞病*（CMV），作为宿主免疫系统的调节因子已被广泛研究。人们认为CMV在初次感染后会定期重新激活，每次重新激活都会诱发宿主免疫系统的变化，如大约10%的T细胞组合是CMV特异性的，其他细胞类型，如NK细胞，也会根据CMV的存在调整其表型。CMV阳性的单卵双胞胎，与CMV阴性者相比，个免疫细胞比例和个血清蛋白存在差异，这表明这种病*广泛影响着个体免疫系统的组成。
在另一项分析中，年轻人（20-30岁）「体内存在CMV」与「健康人对流感疫苗更强的免疫反应」有关，这表明CMV感染对免疫能力强的人有有益影响。人类不断地被低*的病*再次感染，这些病*可以诱发免疫反应，也可能是细胞比例和功能的适应性变化，这可以塑造一个人的免疫系统并影响免疫介导疾病的风险。此外，有一项研究对器官移植并接受免疫抑制药物治疗的病人的血液病*组的动态变化进行监测，证实了病*和宿主免疫细胞之间的相互作用。许多病*，例如指环病*科的成员，随着免疫抑制的程度和临床预后不同而变化，这说明了这些病*和宿主免疫能力之间的关系。尽管在评估人类免疫变异时，考虑CMV等常见病*的存在是很重要的，但个人的免疫系统是由完整的病*谱系相互作用形成的，这一点应该被考虑在内。
非微生物环境因素人类生活在一个复杂的环境中，虽然微生物对人类免疫系统的影响是描述得最清楚的因素，但许多其他环境因素也会影响我们的免疫系统。香烟烟雾及其约种成分对肺部和全身的局部免疫参数都有广泛的破坏性影响。例如，目前吸烟者的白细胞总数增加，这一现象在戒烟后是可逆的。吸烟者的血清免疫球蛋白的总体水平也下降，NK细胞的功能活性降低。吸烟者的抗体特异性也发生了改变，其自身抗体和针对翻译后修饰肽（如瓜氨酸肽）的抗体的总体丰度较高，而瓜氨酸肽在类风湿性关节炎等自身免疫性疾病中具有临床重要性。
结论随着人类免疫系统分析方法和工具的出现，我们可以在越来越多的个体中广泛评估人类免疫系统的变异，并考虑免疫系统各组成部分之间的相互依赖关系，分析它们在健康和疾病中的个体之间的变异。到目前为止，大多数研究都是在血液中进行的，但随着我们扩大使用系统免疫学分析，我们可以评估人类群体中变异的整体结构，这将对理解免疫学健康和预测疾病风险产生影响。在癌症研究中，新的免疫疗法的成功激发了旨在调节免疫系统以治疗癌症的治疗方法的热潮，这种发展将大大受益于对人类免疫系统变异和这种变异的机制的更好的总体理解。个性化治疗或精准医疗的理念源于这样一种认识，即个体患者的疾病机制和成功治疗的要求各不相同，通过确定个体患者的这些要求，可以取得更好的效果。在这里，健康和疾病期间的人类免疫变异问题将是必须要考虑的。
我们还认为，更好地了解个人免疫系统的变化机制可能有助于开发针对这些机制的疗法，以调节免疫反应，缓解免疫介导的疾病，如慢性炎症或过敏症，或增强对疫苗、病原体或肿瘤的理想免疫反应。从更长远的角度来看，了解个人稳定的免疫系统状态是何时以及如何建立的，可能有助于我们通过优化可调节的环境条件来促进所有人群的长期免疫健康。更广泛地说，系统免疫学还将帮助我们从整体上理解免疫系统，而不仅仅是现代生物学中典型的片段。这有可能揭示新的相互作用，并导致比目前更有效的免疫功能和功能障碍的建模。
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