01
磁共振成像与神经影像学
脑部磁共振成像（MRI）检查是对疑似白质营养不良或白质脑病患者的诊断金标准。虽然计算机断层扫描（CT）可以显示中枢神经系统髓鞘的异常信号质量，但MRI更详细的信号特征可以提供潜在的诊断信息。此外，MRI在显示异常信号方面优于CT，因为它涉及较少的辐射照射。许多研究已经确定了可用于诊断的白质营养不良的MRI模式。MRI的主要特征包括造影增强、囊肿、钙化或更细微的结构异常。主要的鉴别MRI特征是白质异常的主要部位、汇合性与多灶性、信号改变，包括髓鞘发育不良对比T2信号异常增高以及相关的T1信号高或低强度。虽然MRI检查有助于诊断，但其敏感性和特异性存在局限性，需要具备熟练的放射学解读能力与经验。
正常发育时髓鞘外观和特征的变化，也会导致MRI解读的复杂性。MRI上有正常的髓鞘发育范围，2岁时一些儿童髓鞘并未发育完善。低髓鞘也可能是其他遗传性疾病、系统性疾病或疾病的结果或伴随特征。正常发育特征也使MRI解读复杂化：出生至1岁之间髓鞘的T1和T2信号特征改变；髓鞘形成从中枢脑结构向更多的外周白质发展，从后向前发展。特别是在2岁之前，与成人相比，儿童的中枢神经系统通常相对低髓鞘。因此，对于1岁以下可能存在髓鞘发育不良的儿童，建议在24个月后对其进行脑部MRI随访，或每6-12个月进行一次系列MRI检查，以确定髓鞘发育不良的诊断。
尽管存在以上复杂情况，一些脑白质营养不良的MRI表现有关键特征，下图为诊断的经典表现（图1，表2）。虽然不完全敏感和特异，但多发性硬化症（图1）和其他类似疾病（如早产儿脑室周围白质软化症）通常具有不同的MRI特征。总的来说，MRI检查结果应与临床病史和体检结果一致。
图1.不同白质营养不良和模拟白质营养不良的
磁共振成像示例
图像是轴向切片。
A.正常大脑的T2图像。
B.消失性白质（VWM）的T2的MRI图像；长箭头指向低密度（深色）白质；短箭头指向异常高信号（明亮）的白质。
C.异染性白质营养不良（MLD）的T2图像，白质中有高强度（明亮）信号（箭头）。
D.低髓鞘性白质营养不良（PMD）的T2图像，其中髓鞘相对缺乏（红线，与正常的图A比较）。
E.多发性硬化的T2图像，有散在的高信号区（箭头）。
F.VWM病的CT表现；白质中存在异常信号（箭头），但在MRI上更容易看到（图B）。
表2.代表性脑白质营养不良：疾病；基因；经典特征，包括发病年龄、症状和MRI结果；新生儿筛查和治疗
02
诊断
基因诊断为受影响家庭提供了多种重要的选择，包括某些病例的疾病特异性治疗和所有病例的生育计划建议。对于少数白质营养不良，早期诊断可使疾病进展停止，在某些情况下，甚至可以治愈。
当根据临床表现和MRI发现怀疑诊断后，需要进行生化和/或遗传学研究以最终确定。根据现有的专业知识，早期转诊和儿科神经学家、遗传学家和遗传顾问的参与对于指导诊断测试、护理和潜在的进一步转诊（例如，如果需要造血干细胞移植）非常重要。在及时诊断非常重要的情况下，在适当的指导下，主治医师可以启动诊断测试。进一步转诊到具有白质营养不良护理专业知识的临床医生或临床中心可能会有所帮助。例如，在线白质营养不良支持组，如联合脑白质营养不良基金会或脑白质营养不良网络，可以引导患者向具有白质营养不良专长的中心求助。
其他器官系统的测试可以提供额外的信息来帮助确认诊断或将其与其他器官系统区分开来。可能的测试包括眼科检查，以确定眼部受累的迹象；肌电图（EMG）用于评估肌病；神经传导研究（NCS），可能揭示周围神经病变；脑干听觉诱发电位评估听力损失；视觉诱发电位检查视力。腰椎穿刺脑脊液（CSF）分析可能显示活动性脱髓鞘的蛋白质升高或线粒体疾病的乳酸升高。脑脊液白细胞增多、干扰素-α和新喋呤升高提示Acardi-Goutières综合征。最后，在Canavan病中，脑脊液N-乙酰天冬氨酸（NAA）会升高。
年，全球白质营养不良倡议（GlobalLeukodystrophyInitiative）发布了一项诊断白质营养不良患者的临床方法。该方法结合了3个要素：
（1）可治疗疾病的检测；
（2）基于MRI特征的检测；
（3）二代测序技术，特别是基于基因面板的方法和全外显子组测序（WES）。
通过快捷诊断排除可治疗的白质营养不良类型是有用的，能减少其他昂贵且多余的检测，并为患者和家属提供有价值的判断和预后信息。
二代测序技术的稳步发展使WES成为诊断复杂遗传疾病的首选，据报道使用率为25%。以WES或全基因组测序（WGS）为例的无偏全基因组方法提供了诊断已知疾病的潜力，而无需对多个单独测试进行逐步排序。此外，全基因组测序有助于不断发现新的疾病基因。在遗传学家和/或遗传咨询师的帮助下，可以方便地进行这种测试并帮助解读结果。
二代测序技术为已知疾病的准确诊断提供了可能，而无需对多个单独测试进行单独排序，并将有助于发现新的疾病基因。然而，与该技术相关的持续限制和问题包括：
（1）高成本（高达-美元），尽管价格正在迅速下降；
（2）识别与试验适应症无关的非预期疾病变异的可能性；
（3）由于外显子组覆盖率不完善而导致的潜在假阴性结果；
（4）在没有确定明确的疾病相关变异时，解读的方法学局限性。
第4个问题很重要，因为所有人类中都有大量有害基因变异，这些变异可能与表型（尤其是中枢神经系统）有关，从而产生假阳性关联。
WES越来越容易获得，可能成为诊断白质营养不良的首选方法，因为它可以避免许多患者面临的诊断困难。在最近的一项研究中，研究人员使用WES对71名长期未解决的白质异常患者进行了队列研究，这些患者被怀疑诊断为白质营养不良或遗传性白质脑病。在35%的患者中发现了诊断性致病性变体，在另外7%的病例中发现了临床相关基因中的潜在致病性变体，42%的患者得到了临床诊断。测序和脑部MRI一样经济，随着数据分析的改进，测序也将变得同样迅速。然而，即使经过深入的生化和基因检测，一部分（约25%-40%）的白质营养不良病例仍然无法确诊。
目前使用二代测序方法存在重要的局限性。关于潜在基因或生化缺陷（如X-ALD或Krabbe病）与实际发生疾病之间的脱节，还存在未知的问题。此外，WES应用于诊断也需慎重，包括拷贝数变异突变、线粒体基因组突变和某些外显子覆盖率不足，被称为杂合变异并不可靠。WGS已经开始在临床上使用。它提供了几乎完整的DNA序列信息，但直到最近才在研究中公布。最近的一些研究表明，WGS可能是有用的一线诊断工具。关于将WGS作为筛查或一般诊断工具的应用，其伦理问题尚未解决。这些伦理问题包括，WGS可能会披露与患者当前症状无关但可能影响患者及其家人健康的信息，可能会在患者具备决策能力之前披露未来的健康问题，可能会影响医疗保险范围，或者可能会暴露出意想不到的问题，比如血缘关系或意外的亲子关系。
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《AAP：儿童白质营养不良的分类和临床表现》
翻译：成熙
校对：林思思
原文来源：AAP
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