青海白癜风QQ交流群 http://liangssw.com/bozhu/12961.html调节性T细胞（RegulatoryTcells，简称Treg）是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群。它们可以通过表达多种免疫抑制分子、分泌抑制性细胞因子或影响细胞代谢等方式发挥免疫抑制功能，对维持免疫系统稳态具有重要作用。当前阶段，基于Treg细胞疗法和CAR-Treg细胞疗法已建立起为数不多的疾病研究，其主要市场面向自身免疫疾病和异体移植排斥治疗领域。除此之外，由于其在肿瘤免疫中发挥重要作用，Treg已成为肿瘤免疫治疗中最有前途的潜在靶标之一。据悉，年全球自身免疫性疾病药物行业市场规模已近亿美元，患病人数约占全球人口8%；而年全球器官移植排斥药物市场预计约为50亿美元。产品尚在蓄势待发，资本已经察觉到该市场的巨大前景。以SonomaBiotherapeutics、GentiBio和AbataTherapeutics三家公司为首，自今年下半年以来已经募集了超过5亿美元的资金。“作为体内免疫抑制效益最强大的细胞，理论上Treg细胞疗法将有助于治疗该类疾病”，阿诺医药全球研发负责人何南海博士表示，“基于该类患者群体巨大的医疗需求，如果Treg细胞疗法或CAR-Treg细胞疗法在临床上展示出效果和优势，其将具备巨大的市场潜力。”维持免疫系统稳态的多面手机体内的免疫系统是把双刃剑，一方面，免疫系统通过免疫防御、监视来清除病原体和体内衰老及癌变的细胞，发挥维持机体健康的作用。另一方面，过度的免疫反应又会引起组织损伤，即发生自身免疫性疾病，甚至造成机体死亡。可以说，维持免疫系统的稳态平衡作用至关重要，而这一过程正需要依靠Treg细胞协助实现。作为一类具有免疫抑制功能的T细胞亚群，Treg细胞的主要来源包括胸腺来源（tTreg）和外周来源（pTreg）。在T细胞发育过程中，接受中间TCR信号的原始CD4+T细胞被驱动分化成Treg细胞，信号强度的大小差异决定了原始T细胞分化为常规T细胞还是调节性T细胞。从基因水平上看，Treg细胞的特征包括CD4、CD25、FoxP和低水平CD27的共同表达，其中，FoxP是Treg细胞的主要调控因子和显著特征。此外，不同病理条件将引起Treg细胞表型异质性，这使其难以与非抑制性T细胞鉴别和纯化。图丨血液和肿瘤组织中的FoxP+Treg细胞亚群（来源：EuropeanJournalofImmunology）尽管数量仅占CD4+T细胞总数的5-0%，但Treg细胞具备多种多样的免疫调节功能，包括调节自身耐受、肿瘤免疫、抗微生物耐药性、过敏和移植排斥等。此前，通过观察多个病种的临床表型，研究人员发现，一旦Treg细胞的功能和数量出现问题将会导致耐受性丧失和自身免疫性疾病。反之而言，通过促进、激活或传递Tregs来恢复免疫稳态和耐受性，或将为治愈或控制自身免疫性疾病指明方向。在过去的十年中，部分公司已经将目光投向了Treg细胞疗法，但内源性Treg细胞以数量稀少和难以纯化的问题构成了重大挑战。（来源：生辉根据公开资料整理）近年来，Treg细胞疗法经历了数次技术升级。早期多采用非工程免疫细胞疗法，如从患者外周血分离出Treg扩增后回输自体。但是由于所需输注细胞数量较多，非特异性免疫抑制等风险，Treg细胞疗法仍然受到很大限制。为解决其应用难题，目前，相关企业主要从两方面入手。一方面，随着编辑工具的飞速发展，诸如高亲和力T细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR）转导的Treg细胞疗法正在涌入市场。图丨Treg细胞疗法发展时间轴（来源：Nature）不过，显而易见的是，距离下一代产品进入临床仍然需要时间。因此，从另一方面，仍有部分公司正在通过改进未经修饰的Treg扩增和制造工艺，以便更快地进入市场。Treg疗法率先进入临床：分离、扩增、保存缺一不可CoyaTherapeutics（以下简称Coya）就是这样一家公司。事实上，由于Treg细胞的异质性表型，相关企业需要通过更精确的制造工艺以便分离并获得高纯度产品。“我们已经完成了关于Treg细胞扩增技术的探索工作，”Coya联合创始人兼首席执行官HowardBerman介绍，“通过引入生物反应器以实现流程自动化，能够比现有的细胞分离方法实现更快的扩增和更好的质量控制”。近年来，Tregs对于中枢神经系统（CNS）疾病的免疫调节作用已有广泛报道。已有足够证据表明，在阿尔茨海默症、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、中风、帕金森病和多发性硬化症（MS）等相关病理模型中，Tregs具有抑制小胶质细胞（microglia）活性和减轻神经炎症的能力。作为专注于神经退行性疾病的生物技术初创企业，Coya的Treg产品建立在由休斯顿卫理公会神经病学研究所联合主任StanleyAppel开发的疗法基础之上，其主打产品专注于减缓ALS疾病进展并试图超越“力如太”和RADICAVA。0年，在与StanleyAppel进行会面之后不久，HowardBerman便辞去了他在艾伯维的职位，并创办了Coya，致力于开发Appel提出的Treg疗法。发展至今，Coya已经与艾伯维、礼来、诺华和MDAnderson癌症治疗中心先后建立合作。图丨StanleyAppel博士（来源：HoustonMethodist）对于ALS患者而言，该疾病的确诊无异于提前宣告了死亡。根据美国国立卫生研究院的统计数据，大多数ALS患者将在确诊后的三至五年内死于该疾病。目前，虽然有部分缓解症状的护理方式，但还没有针对于疾病本身的有效治疗手段。作为国际知名的研究人员和神经病学家，也是美国ALS治疗进展方面最重要的专家之一。Appel及其团队发现，许多ALS患者的Treg细胞水平较低，或者无法正常工作。因此他们假设，提高Treg细胞的数量并恢复功能可能会减缓该疾病的进展。研究过程中，Appel记录了神经退行性病变和ALS疾病进展与Treg功能障碍和水平降低之间的密切关系，同时提出了分离并“修复”患者体内Treg，并于体外扩展后以重新输注给患者的技术。该技术成为了Coya专有平台TAI?（TregsAgainstInflammation?）的基础，基于该平台，Coya已扩展出不同的疗法以满足ALS、帕金森、阿尔茨海默症、FTD和其他自身免疫性疾病患者的医疗需求。“通过输注治疗，我们将ALS疾病进展停止了约一个月。不过，一旦停止输注，患者体内的Treg细胞数量将继续下降，”Berman后来补充道，“目前来说，一次性疗法无法解决该类患者的问题，我们需要做到持续供货。”基于这一问题，Coya推出了CTreg?平台（TryopreservationforTregs?），这是业内首个用于扩展、冷冻和重新解冻Tregs，并同时保持活力和抑制功能的平台。用于提供“现成”可用的Treg细胞疗法，以便实现连续性的每月输注。据Berman介绍，目前Coya保存时间最长的Treg细胞已经冷冻了一年半。到目前为止，它们仍然有效。今年2月，Coya宣布完成万美元的A轮融资，以推进研究和管线进展。今年7月，Coya针对于ALS的自体Treg细胞疗法ALS00，已成功完成了临床I期和IIa期试验，并获得了FDA的孤儿药资格认定（ODD）。（来源：CoyaTherapeutics）据I期试验表明，Treg输注疗法有效阻止了测试的名患者的疾病进展，且没有不良安全事件。IIa期试验数据则重复了I期试验结果，通过每月维持输注展示出有希望的治疗前景，目前正在为同行评审准备相关数据。据悉，Coya正在积极筹备进行IIb期试验，以便获得FDA的全面批准。此外，该公司还透露将在年底进行新一轮融资，并表示即将进行IPO。自今年4月份以来，Coya接连任命了四名董事会成员，其中包括了百时美施贵宝细胞疗法前高级副总裁、诺华制药神经科学领域的前执行董事和渤健的前生物疗法和医学负责人。有了这些行业资深人士的帮助，Coya将更从容地应对来自葛兰素史克、礼来等制药巨头的竞争。今年7月，上述公司先后宣布将针对ALS新药研发开展相关合作和药物批准申请。截至目前，全球范围内共有十余项临床试验针对天然形式的Tregs进行了评估。这些试验中，Tregs被从患者血液中分离出来，在细胞培养物中生长，然后重新引入患者体内。通常情况下，这种细胞疗法看似安全并显示出了疗效。不过，未经修饰的Tregs在其抗原结合库中变化很大，以至于这些“多克隆”细胞通常只有一小部分被激活并有助于控制疾病。由于效率低下，持续性治疗成为常态。因此，优化制造平台和激活技术是该类公司的必经之路。除此之外，已经有越来越多的公司正在通过工程化技术，包括CAR、TCR和基于CRISPR的基因编辑技术作为解决抗原特异性问题的方法。如何修饰CAR-Treg？“一切都值得尝试”随着CAR-T为代表的工程免疫细胞疗法日趋成熟，采用嵌合抗原受体（CAR）来转导Treg细胞的CAR-Treg疗法开始获得生物公司的