年11月24日/医麦客新闻eMedClubNews/--药物靶点的筛选是药物开发过程中的一个重要环节，靶点筛选的成功与否直接影响到后期药物的相关研究。
CRISPR基因编辑技术现已成为了科学家寻找新靶点、验证老靶点的流行工具。近日，美国范德比尔特大学医学中心的研究小组在Immunity杂志上发表了一篇题为“MTHFD2isametaboliccheckpointcontrollingeffectorandregulatoryTcellfateandfunction”的研究论文。
T细胞的激活、分化和功能需要适当的代谢重编程，以满足细胞对能量、生物合成构建块和信号分子不断增加的需求。
在这项研究中，科学家们基于CRISPR-Cas9的体内靶向筛选，探索了原代CD4+T细胞一碳（1C）代谢的功能。研究发现MTHFD2是控制效应性T细胞和调节性T细胞命运和功能的一个代谢检查点，可作为治疗多种炎症性疾病的潜在靶点。
▲基于CRISPR-Cas9的体内靶向筛选（图片来源：Immunity）一碳单位（1Cunit）是指氨基酸在分解代谢过程中产生的只含有一个碳原子的有机基团，也是核苷酸合成以及甲基化反应的重要底物。自上个世纪60年代SidneyFarber发现叶酸拮抗剂可以缓解儿童急性淋巴性白血病以来，一碳代谢对于肿瘤发生发展的重要性就已经被知晓。随后，一系列靶向一碳代谢的药物，例如methotrexate和pemetrexed等化疗药相继被开发出来。
MTHFD2是一碳代谢的关键酶，同时在所有肿瘤中高度过表达。MTHFD2靶向药物临床前已有广泛研究，但尚未进入临床试验。
MTHFD2显著影响着免疫系统T细胞的发育和功能。该研究显示，MTHFD2可调节活化T细胞的嘌呤合成和信号传导，从而促进增殖和炎症细胞因子的产生。在致病性Th17细胞中，MTHFD2抑制可促进转录因子FoxP3的表达，并增强调节性T（Treg）细胞的分化。从机制来看，MTHFD2与嘌呤库的耗竭、嘌呤生物合成中间体的积累，以及细胞生长关键信号mTORC1的减少显著相关。
▲图片来源：Immunity
更为重要的是，在脑脊髓炎（EAE）、炎症性肠病（IBD）和过敏症（DTH）的小鼠模型中，在体内靶向MTHFD2显著降低这些炎症疾病的严重程度。
▲多个模型中，疾病严重程度显著降低（图片来源：Immunity）
该论文的通讯作者、范德比尔特大学的JeffreyRathmell表示，抑制MTHFD2不仅会阻止免疫反应，实际上还能从炎症转变为抗炎。抑制MTHFD2可能确实对某些癌症有效；由炎症驱动的肿瘤（包括结肠癌）可能是主要候选者。
Rathmell团队目前正致力于优化MTHFD2抑制剂，以进行潜在的药物开发。研究人员还计划使用相同的基于CRISPR的筛选方法来研究其他疾病中的多个基因。
结语
相对于未知的药物靶点来说，目前人们已知的药物靶点还只是冰山一角。然而并非所有靶点都能成为与疾病相关的有效靶点，在这些靶点中，有相当一部分靶点可能因为复杂的生物学原因不具备成药的价值。
对于复杂的代谢系统、免疫系统而言，每一个靶点都不是独立的发挥作用的，对于研究者来说，正确清晰地解析复杂的机制，才能够确定靶点的真正作用。
参考资料：
1.