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抗-TNF治疗后发生脱髓鞘患者的临床特征和遗传风险
文献来源:JCrohnsColitis.Dec.Volume14,Issue12:–
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：抗-TNF药物在年首次应用于临床，改变了多种免疫介导的炎症性疾病的治疗模式。
随着使用患者增多，有病例报告提示抗-TNF药物（英夫利西单抗、依那西普）与脱髓鞘的风险相关。
编者注：脱髓鞘是指髓鞘形成后发生的髓鞘损坏，以神经髓鞘脱失为主，神经元胞体及轴突受累为特征的一组疾病，典型症状包括：肢体无力、感觉异常（肢体、躯干或面部针刺麻木感，肢体发冷、蚁走感等）、眼部症状（急性单眼视力下降、眼肌麻痹、眼球震颤）等因此，美国食品和药物管理局和欧洲药品管理局均对抗-TNF药物发布了安全警告。
同时，在一项乐那西普（重组TNF受体融合蛋白）治疗多发性硬化症患者的随机对照试验中，观察到严重脱髓鞘事件的发生率增加，因此这项研究提前终止。
至今为止，在炎症性肠病(IBD)、类风湿性关节炎和银屑病患者中，所有类型的抗-TNF药物都报告了脱髓鞘事件的发生。
由于在III期试验中脱髓鞘很少见，因此无法断定抗-TNF药物与脱髓鞘事件之间是否存在因果关系。
上市后药物不良事件登记的数据似乎令人放心，但由于这类数据是医生/患者自愿报告，可能低估了抗-TNF相关脱髓鞘的发生率。
之前丹麦一项基于人群的队列研究数据显示，接受抗-TNF药物(至少一种)治疗的IBD患者，发生脱髓鞘事件的相对风险会增加2倍。
此外，由于脱髓鞘的临床症状相对隐匿，所以抗-TNF药物脱髓鞘的实际风险可能更高。
之前一项类风湿性关节炎或脊柱关节病患者的研究显示，在接受抗-TNF药物治疗18个月后，有4%的患者报告了脱髓鞘的证据。
存在的问题:
目前已知，抗-TNF药物与神经脱髓鞘不良事件有关，但脱髓鞘发生患者的临床特征、自然病程，目前仍不清晰。
目前也尚不清楚，抗-TNF药物的脱髓鞘风险，是否主要局限在多发性硬化症遗传风险较高的患者？这对于提前评估、预防和干预脱髓鞘风险具有重要意义。
这项研究有什么新发现:
这是一项病例对照研究，以评估抗-TNF药物治疗后脱髓鞘事件的临床特征。
筛选48例使用抗-TNF药物后发生脱髓鞘的患者，通过遗传风险评分(GRS)计算43个多发性硬化症(MS)易感基因，与使用抗-TNF药物但没有发生脱髓鞘的患者进行比较。
总体而言，48例抗-TNF药物治疗后发生脱髓鞘的患者中，女性占74%，发生脱髓鞘的中位年龄41.5岁，36%)同时接受免疫抑制剂治疗。
发生脱髓鞘时，接受抗-TNF治疗的中位时间为21.3个月。大多数患者脱髓鞘病变属于中枢神经脱髓鞘，病变累及大脑、脊髓。
发生脱髓鞘事件的患者，中位随访时间为6.8个月之后，23%患者报告康复。
经过33.0个月的随访，患者脱髓鞘结局如下：
55%仍存在部分脱髓鞘症状17%脱髓鞘症状反复发作6%症状出现进展4%确诊多发性硬化症(MS)抗-TNF药物治疗后发生脱髓鞘的患者，MSGRS评分与对照患者没有显著差异（p=0.23）。
这项研究显示，抗-TNF药物治疗后发生神经脱髓鞘事件的患者中，女性、较少接受免疫抑制剂治疗的患者居多。
但是，从多发性硬化遗传风险方面，无法提前预测抗-TNF药物治疗后是否会发生脱髓鞘事件。
未来需要开展大型前瞻性研究，纳入更多抗-TNF治疗前神经影像学数据，来确定抗-TNF药物脱髓鞘风险相关的遗传易感性位点。
启示和影响
这项病例对照研究显示，在抗-TNF药物治疗后发生脱髓鞘事件的患者中，没有发现与多发性硬化的遗传风险评分的相关性。
经过近3年的随访，发生脱髓鞘的患者中约50%接受了一种或多种脱髓鞘治疗，但仍有3/4有持续的神经系统症状。
自身免疫性疾病和IBD之间共有的遗传易感性，可能是类风湿性关节炎和IBD患者治疗后发生多发性硬化症风险的原因。
这项研究提示，抗-TNF药物治疗后发生脱髓鞘事件的患者，并没有特殊的多发性硬化遗传风险。
因此，抗-TNF药物诱发脱髓鞘的风险，不太可能仅仅局限在多发性硬化症遗传风险高的IBD患者中，其它患者同样也有相同的风险。
在抗-TNF药物治疗后出现脱髓鞘的患者中，也没有观察到任何其他多发性硬化症的经典风险因素，这一发现进一步支持了上述结论：
抗-TNF药物诱发脱髓鞘的风险，不仅仅局限在多发性硬化症遗传高风险患者中。
此外，在发生脱髓鞘事件后经过处理症状得到缓解的患者，再次接受抗-TNF药物治疗后观察到神经系统症状迅速复发。这进一步确认脱髓鞘是抗-TNF药物相关的药物不良反应。
总之，这项大型病例对照研究增加了新的证据，让我们更加全面的了解抗-TNF药物相关的脱髓鞘事件。
抗-TNF药物诱发的神经脱髓鞘事件风险，似乎并不局限在多发性硬化症遗传高风险的患者中。
未来需要通过前瞻性神经影像学评估，进行下一步的药物遗传学研究，以确定抗-TNF药物导致脱髓鞘的原因，以及相关的遗传易感性位点。
（本文仅供个人学习）
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