摘要：欧盟/24/EC法令对传统草药药品实行简化注册，为中药以药品身份进入欧盟提供了可能，欧盟注册也成为实现中药国际化的重要途径。复方配伍应用是中医辨证思想指导下中药的主要临床应用形式，如何使复方中药产品在欧盟成功注册上市则成为中药国际化的重要现实问题之一。截至年底，欧盟各成员国已累计批准个复方传统草药药品的注册申请，藏药PadmaCircosan胶囊是唯一的源于中国传统医药领域的获批复方产品。以该产品为注册实例，系统剖析其审评过程与要点，得出对复方中药产品欧盟注册的3点启示：复方中药产品注册的“非临床”与“临床”申报资料要点为产品安全性资料和传统应用“证据”；“相关产品”的传统应用和安全性证据以及欧盟草药专论的有关资料和数据是复方中药产品在欧盟成员国注册审批的重要参考；申请人应重视产品的“致突变性”研究（Ames实验）和上市后药物警戒数据。
中医药是最有望以中国为主导取得原始创新、对世界科技和医学发展产生重大影响的的学科。早在国家“九五”期间已经确立了中医药国际化发展的战略目标[1]。中药是承载中医药理论与用药实践的重要载体，但长期以来，中药国际化面临瓶颈，进展始终差强人意。欧盟不仅是全球最大的植物药市场之一，也是植物药立法监管完善、技术标准国际认可度极高的地区，在全球具有重大影响力。开展中药欧盟注册不仅是企业占领国际市场的重要手段，更是实现中药国际化的战略重点。同时，中药的临床应用形式以复方（处方由2味或2味以上中药组成）为主，中药产品亦大多为复方制剂。相较于由单味中药组成的单方产品，复方中药产品更能体现中医药辨证用药思想的原则和特点。因而，对提升中药国际影响力而言，开展复方中药产品欧盟注册更具有现实意义和价值。
欧盟于年颁布了其现行的传统草药药品（traditionalherbalmedicinalproduct，THMP）/24/EC法令，针对具有长期传统应用但缺乏现代研究证据的THMP实行简化注册，减免了产品通用技术文件（CommonTechnicalDocument，CTD）申报资料中的“非临床”与“临床”研究部分，只需采用文献、专家证据和安全性综述与报告，证明产品具有充分的传统应用及安全性，大大降低了注册难度。这使得包括复方产品在内的大量THMP获得了欧盟药品市场准入机会。据欧盟最新公布数据[2]，截至年底，各成员国已经累计批准了个复方THMP注册申请。这些产品绝大多数为欧洲本土的草药，瑞士白玛公司（PadmaAG）生产的藏药PadmaCircosan胶囊是唯一的源于中国传统医药领域的获批复方中药产品，分别获得了奥地利和英国药品主管部门的注册批准。
与中国、美国等独立国家有所不同，欧盟药品监管具有集中和分权并存的特点，其对药品上市注册审批的方式包括2种：一是由欧洲药品局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）负责集中审批，二是由欧盟各成员国药品主管部门（NationalCompetentAuthorities，NCAs）单独审批。/24/EC法令规定THMP的注册申请只能递交至欧盟各成员国，由NCAs负责产品的审批工作。因而，国内相关发表文章通常提及的中药产品欧盟注册，实际上是在欧盟成员国进行注册。本文为了与以往表述一致，沿用术语“欧盟注册”，但实际上仍是指产品在欧盟成员国进行THMP注册审批的情况。同时，欧盟对药品的管理往往是先在整个欧盟层面上，制定对各成员国具有法律约束力的法令（如THMP领域的/24/EC法令），对药品注册管理中涉及的基本问题作出总体要求和规定，各成员国药品主管部门则在法令所制定的框架下执行并制定相应实施细则。因此，对于了解欧盟如何审批复方THMP，尤其是审批复方中药产品而言，目前唯一在欧盟成员国获批的PadmaCircosan胶囊具有良好的代表性。鉴于此，本文拟立足复方中药产品如何在欧盟实现注册上市这一现实问题，通过对PadmaCircosan胶囊这一注册实例的深入剖析，以期从中获得一些启示，为有志进*欧盟市场的中药企业提供参考和借鉴。
1PadmaCircosan胶囊欧盟注册的基本情况
PadmaCircosan胶囊是瑞士白玛公司生产的一种复方藏药，其前身产品为该公司最畅销的产品二十八味莲花丸（Padma28）。Padma28由木香、冰岛藓、印楝果、小豆蔻果、诃子、紫檀、印度枳、甜胡椒等22味药组成[3]（表1）。有*药材乌头以及矿物药石膏也在该产品的药味组成当中。临床上，Padma28多被用于外周循环障碍性疾病（peripheralarterialocclusivediseases，PAOD），也被用于心绞痛、乙型肝炎、呼吸道或肺部感染、多发性硬化、牙髓炎等疾病[4]。早在年，Padma28已在瑞士以药品身份上市。欧盟颁布实施/24/EC法令后，瑞士白玛公司在Padma28原配方基础上去掉有*药物乌头重新命名为“PadmaCircosan”并进行简化注册，最终分别于年和年作为THMP在奥地利（HERB-）和英国（THR/）成功获批。根据奥地利[5]和英国[6]药品主管部门公布的产品特性摘要（summaryofproductcharacteristics，SPC），PadmaCircosan在奥地利和英国均作为非处方药上市，剂型均为硬胶囊，用法用量为每次口服2粒，每日3次。略有不同的是，该产品在奥地利批准的适应症为传统应用于手足厥冷、刺痛和蚁行感，行走不适以及经排除严重情况下的轻度外周循环障碍性疾病，销售方式仅为药房销售；而在英国的适应症为传统应用于缓解雷诺综合征以及微循环障碍相关的下肢沉重感、疼痛、水肿、痉挛等症状，销售方式除药房销售而外，还包括其他零售渠道。
2PadmaCircosan胶囊欧盟注册申请中“非临床”与“临床”申报资料的审评要点
由于奥地利药品主管部门